妊娠继发嗜血细胞综合征1例并文献复习

[摘 要 ] 嗜血细胞综合征在临床中为少见病,多继发于病毒感染,继发于妊娠的少见.本研究报道了1例妊娠继发嗜血细胞综合征,在发病初期以粒细胞缺乏、骨髓感染为主要表现,之后逐渐出现三系全血细胞减少、甘油三酯升高、纤维蛋白原下降、血清铁蛋白升高、NK细胞缺乏；骨髓嗜血细胞现象.目前该病在临床工作中的诊断还存在一定的难度,而且本病进展迅速,病情凶险,病死率高,又无特效治疗,因此临床医生应提高对该病的认识,以尽早诊断,改善预后.

[关 键 词 ]妊娠；败血症；嗜血细胞综合征

[中图分类号] R711 [文献标识码] C [文章编号] 2095-0616（2013）14-146-02

One case of pregnancy plicated with hemophagocytic syndrome and literature review

ZHENG Zhuanzhen QIAO Zhenhua YANG Linhua JIANG Bo WANG Yunpeng LI Yang

Department of Hematology,the Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

[Abstract] Hemophagocytic lymphohistiocytosis was a rare disease in clinical practice and often caused by viral infection,but secondary to pregnancy was rare.This paper reports 1 case of pregnancy plicated with hemophagocytic syndrome.In the early onset,the main clinical manifestation was severe infection in bone marrow and neutropenic,then gradually appeared pancytopenia,elevated triglycerides,fibrinogen decreased,increased serum ferritin,NK cell deficiency and large amount of hemophagocytosis in bone marrow.The diagnosis is full of difficulty and the disease progress rapidly.It is dangerous and the mortality is high.There has no specific treatment.Clinicians should improve the understanding of this disease in order to make an early diagnosis to improve prognosis.

[Key words] Pregnancy；Septicemia；Hemophagocytic syndrom

嗜血细胞综合征亦称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HPG）,1979年首先由Risdall等报道,分为原发性和继发性两类,前者为常染色体隐性遗传病,后者可由感染、免疫或肿瘤所致[1].嗜血细胞综合征的诊断标准如下：（1）发热超过1周,热峰>38.5℃；（2）脾大；（3）两系或三系全血细胞减少（血红蛋白<90 g/ L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1×109/L）；（4）甘油三酯升高（≥3 mmol/ L）和（或）纤维蛋白原下降（<1.5 g/ L）；（5）血清铁蛋白升高（≥500 μg/L）；（6）血浆可溶性CD25升高；（7）NK细胞活性降低或缺乏；（8）骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结发现嗜血细胞现象,未见恶性肿瘤细胞[2].婴儿或儿童嗜血细胞综合征以原发多见,成人多为继发[3],病情凶险,诊断后大多数患者很快死亡.本研究报道以妊娠为诱因的嗜血细胞综合征患者1例,分析其疾病进展及经验教训,希望能够尽早诊断,为治疗提供时机.

1.临床资料

患者,女,39岁,停经8周时出现扁桃体肿大、口腔溃疡、咽痛,呕吐,低热,体温一般不超过38.5℃,血常规示：白细胞：0.45×109/L,中性粒细胞0.01×109/L,血红蛋白92 g/L、血小板正常范围.骨髓象示：增生活跃,粒系3.6%,红系、巨核细胞正常.腹部彩超：肝、脾不大.胸部CT：肺部感染.血沉130 mm/h.外院诊断为“粒细胞缺乏症、肺部感染、电解质紊乱”,给予泰能、莫西沙星、氟康唑联合抗感染并惠尔血升白、纠正电解质紊乱等对症支持治疗20 d,无效,高热,体温波动于39.2～40.5℃,反复血常规示单纯白细胞减少,查血培养、结核菌素、多部位细菌培养、EB及CMV病毒检测、布氏杆菌、结核及肥达外菲反应均阴性,风湿系列及ENA多肽、肿瘤相关指标均阴性,患者呈进行性衰竭,转入我院.

入院后行骨髓象检查：增生活跃,粒系缺如,骨髓涂片尾部可见散在嗜血细胞,比例小于1%.骨髓培养：耐甲氧西林溶血葡萄球菌,痰培养铜绿检测单胞菌（+++）,给予利奈唑胺、美洛培南、伏立康唑、更昔洛韦、地塞米松10 mg/d联合抗感染治疗,体温24 h后正常,并格拉诺赛特升白细胞治疗15 d后,血象、骨髓象完全恢复,骨髓涂片中嗜血细胞明显减少,遂停药,行人工流产终止妊娠.1周后,再次发热,头皮多发疖肿,体温最高达39.5℃,入院后行骨髓培养、痰培养均是泛耐药绿脓杆菌,拭子培养为大肠埃希菌,血液检查全血细胞减少,血红蛋白62 g/L,血小板56×109/L,中性粒细胞0×109/L；甘油三酯升高3.3 mmol/L；血清铁蛋白升高1560 μg/L；NK细胞缺乏；骨髓涂片及活检可见大量嗜血细胞（见图1～3）,未见恶性肿瘤细胞,明确诊断为嗜血细胞综合征. 2 结果

给予美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑、更昔洛韦联合抗感染、纠正电解质紊乱、支持治疗3 d,同时给予甲强龙、足叶乙甙联合化疗1 d,病情迅速恶化,表情淡漠、颈项强直、很快昏迷,死亡.

3.讨论

中年女性,既往体健,以发热,妊娠后感染、持续粒细胞缺乏为主要表现,病情进展迅速.病初骨髓象仅粒系缺如,未见大量嗜血细胞,胆红素、甘油三酯、铁蛋白均不高,肝脾不大,仅NK细胞比例减低,多次病毒检查均阴性,给予联合抗感染、升白、糖皮质激素对症治疗后,中性粒细胞半月后恢复,血象、骨髓象、体温及电解质等结果完全正常.1周后,行人流术终止妊娠后再次出现发热,全血细胞减少,一般情况差,行多部位骨穿,骨髓象示红系、粒系缺乏,可见大量噬血细胞,骨髓活检及CD68组化染色明确为骨髓中大量嗜血细胞,凝血检测示APTT延长,胆红素、甘油三酯升高,高铁蛋白血症,NK细胞减低,明确诊断为噬血细胞综合征.

该患者发病比较特殊,妊娠前身体健康,妊娠后出现发热、粒细胞缺乏,经过积极对症治疗后病情一度好转,然而1个月后,明确表现出嗜血细胞综合征的典型表现,住院期间多次行病毒系列检测均阴性,发病与妊娠相关.对于妊娠相关的嗜血细胞综合征,宋蕊等[4-6]曾有报道,我们要警惕妊娠合并HPS的可能.这例患者还有特殊之处在于,患者在粒缺伴发热初期,骨髓培养为耐甲氧西林溶血葡萄球菌,此时骨髓中嗜血细胞偶见,抗感染治疗有效,病情一度控制.然而,血象、骨髓恢复后1周,再次病情加重,疾病进展迅速,各项检查均符合嗜血细胞综合征.虽然给予联合化疗及抗感染、支持治疗,病情迅速恶化.

HPS病情凶险,预后差,该病为一个逐渐进展的过程,从这个典型病例,我们是否可以在治疗过程中,观察、治疗更细致,从而避免病情进展为嗜血细胞综合征.我们是否应该注意：（1）患者骨髓培养阳性,初期抗感染治疗有效,应该适当延长抗生素使用时间,巩固抗感染的疗效.（2）在这些文献[7]发表的病例中,导致HPS病毒感染引起的嗜血细胞综合征多见,即使EB及CMV阴性,我们抗病物治疗也应该加强[8].（3）患者初次以粒缺住院时,衰竭状态,骨髓中易见嗜血细胞,NK 0.2%,铁蛋白899 g/L,尽管肝脾、淋巴结不大,甘油三酯及纤维蛋白原及外周血指标不够嗜血细胞综合征的诊断标准,结合患者临床症状要高度怀疑HPS的诊断,在抗感染的同时,给予足量静丙球及糖皮质激素、足叶乙甙等联合试验性化疗,这样是否能够阻止疾病的进展,挽救患者生命,这是我们今后需要动态监测病情及各项实验室指标变化,及时处理.另外,最新国外学者报告,采用利妥昔单抗治疗难治的系统性红斑狼疮（SLE）伴发的嗜血细胞综合征也取得了很好的疗效,可以考虑在临床中进行尝试.

[参考文献]

[1] Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Eur J Pediatr,2007,166：95-109.

[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社2007：129.

[3] Antonodimitrakis P,Wassberg C,Gerovasileiou S,et al.Fulminant hemophagocytic lymphohistiocytosis secondary to a reactivated EBV infection：A case report[J].Ups J Med Sci,2013,118（1）：42-45.

[4] Dunn T,Cho M,Medeiros B,et al.Hemophagocytic lymphohistiocytosis in pregnancy：a case report and review of treatment options[J].Hematology,2012,17（6）：325-328.

[5] 宋蕊,丁静秋.妊娠合并嗜血细胞综合征1例并文献复习[J].中国实用内科杂志,2010,30（9）：841.

[6] Hannebicque-Montaigne K,Le Roch A,Launay D,et al.Haemophagocytic syndrome in pregnancy： a case report[J].Ann Fr Anesth Reanim,2012,31（3）：239-242.

[7] Dunn T,Cho M,Medeiros B,et al.Hemophagocytic lymphohistiocytosis in pregnancy： a case report and review of treatment options[J].Hematology,2012,17（6）：325-328.

[8] Lee WJ,Lee DW,Kim CH,et al.Dermatopathic lymphadenitis with generalized erythroderma in a patient with epstein-barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Am J Dermatopathol,2010 ,32（4）：357-361.

（收稿日期：2013-02-19）