本站原创[摘 要 ] 目的 总结citrin蛋白缺陷导致的肝内胆汁淤积症患儿的临床表现和实验室检查的特点.方法 对10例肝内胆汁淤积和黄疸患儿进行常规实验室检查,结合血串联质谱分析及基因检查诊断为新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）.对确诊患儿的临床表现、常规实验室检查、血氨基酸谱和酰基肉碱谱等进行分析.结果 NICCD患儿黄疸出现较早,迁延不退并加重,食纳下降,生长发育迟缓.实验室改变包括γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶以及甲胎蛋白升高,高胆红素血症,低蛋白血症,凝血酶原时间延长,明显低血糖,均有轻度高氨血症.肝活检病理提示大部分肝细胞呈空泡样变性,肝细胞内胆汁淤积,胆管区胆小管扩张.串联质谱分析发现多数患儿有特异性瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸和酪氨酸升高, 以及游离肉碱、C2、C3 和长链酰基肉碱升高.结论 不明原因黄疸患儿鉴别诊断应考虑到NICCD,早期进行串联质谱分析对明确NICCD的诊断及预后具有重要意义.
[关 键 词 ] citrin蛋白缺陷；新生儿；肝内胆汁淤积；串联质谱
[中图分类号] R725.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）08（a）-0053-03
2001年,有学者在日本新生儿代谢筛查异常的肝内胆汁淤积患儿中发现SLC25A13基因突变,并命名为citrin蛋白缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic chol estasis caused by citrin deficiency,NICCD）[1].NICCD患儿临床表现主要为新生儿期肝内胆汁淤积、黄疸、纳差、体重增长缓慢,串联质谱分析可见特征性氨基酸异常[2-3].部分患儿预后较好,多数患儿可自然或经饮食治疗后缓解,部分患儿发展为肝功能衰竭,需要早期肝移植[4].另外,到成人期部分患儿发展为致命性的Ⅱ型瓜氨酸血症（adult onset type Ⅱ citrullinemia,CTLN2）[5].为提高对本病的认识、诊断和治疗水平,本文收集本院10例NICCD患儿的资料进行分析,现报道如下.
1.资料与方法
1.1 一般资料
选择本院2009年1月～2011年10月诊断、治疗并随访的NICCD患儿10例.其中,男5例, 女5例；就诊年龄1～3个月.所有患儿均为足月顺产,出生体重为2250～4000 g.NICCD临床表现和实验室检查异常多样,目前尚缺乏成熟的临床或者生化诊断标准,本文以参考文献[6]诊断要点进行诊断.10例患儿均因黄疸、肝脏肿大、大便呈淡、在外院疑诊为“婴儿肝炎综合征”或“胆道闭锁”而至本院就诊.生后1周～1个月出现黄疸,迁延不退并加重,食纳下降,生长发育迟缓.
1.2 方法
1.2.1 实验室检查 患儿入院后进行常规生化检查,包括肝功能、血糖、血乳酸、凝血酶原时间以及甲胎蛋白.
1.2.2 血串联质谱分析 患儿全血标本采集用干血滤纸片法,邮寄至广州金域医学检验中心,委托其进行检测.
1.2.3 病理检查 5例患儿进行了肝脏穿刺活检病理检查.
2.结果
2.1 生化检查结果
所有患儿均有严重肝内胆汁淤积,表现为总胆红素、直接胆红素、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶等明显升高；谷草转氨酶仅轻度升高,谷丙转氨酶多正常；甲胎蛋白明显升高,总蛋白明显降低,8例清蛋白降低；5例患儿有不同程度的贫血；其他临床特征包括出血倾向、高氨血症和低血糖（表1）.
10 例患儿中,5例行基因分析检查发现携带有 SLC25A13 基因的致病突变.1例患儿于就诊时已合并颅内出血.
2.2 血串联质谱检查结果
10例患儿均有甲硫氨酸、酪氨酸、精氨酸及瓜氨酸显著增高,伴有多种长链酰基肉碱轻度升高.
2.3 肝脏病理学检查结果
5例行肝脏病理活检,结果显示大部分肝细胞呈空泡样变性,肝细胞内胆汁淤积,汇管区胆小管扩张,考虑肝组织重度脂肪变性（图1）.
2.4 治疗与转归
所有患儿均予以无乳糖配方奶粉喂养,并予以护肝利胆退黄治疗,补充维生素K1及其他脂溶性维生素等,有颅内出血患儿予以输新鲜冰冻血浆、降颅压、止痉等对症处理.1例患儿于就诊第3天死于小脑蚓部出血、脑疝,另1例患儿于2岁5个月时死于肝硬化.其余患儿均黄疸消退,随访至今,均出现高蛋白低碳水化合物饮食偏好.
3.讨论
NICCD是由于citrin蛋白缺陷导致的一类疾病,主要表现为肝内胆汁淤积症和黄疸,生长发育迟缓,纳差.本病在成人期则表现为高氨血症以及突发的意识障碍、精神错乱等中枢神经系统症状.目前有发现第3种临床表型,为citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常[7].
从代谢的角度研究发现citrin 缺陷可使细胞质中NADH/NAD增高,抑制糖酵解、糖异生,及UDP半乳糖差向异构酶、尿素合成途径,从而造成低血糖和高氨血症[7].本研究发现,10例患儿均有不同程度的高氨血症,并有1例存在严重的低血糖现象.citrin蛋白缺陷导致的NICCD临床表现多样,并有很多一过性表现,可表现为严重的肝内胆汁淤积、肝脂肪变性、高瓜氨酸血症、高酪氨酸血症、半乳糖血症、低蛋白血症、出血倾向以及酮症低血糖[3].本文NICCD患儿多于生后1个月内发病,表现为生长发育迟缓、黄疸、肝脏肿大等症状,在外院多诊断“婴儿肝炎综合征”或“胆道闭锁”,查血可见生化指标的异常.10例患儿均出现胆红素升高以及γ -谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶等明显升高,甲胎蛋白明显升高和血清总蛋白明显下降,1例患儿出现反复低血糖.3例行肝活检病理发现肝内胆汁淤积和肝脏脂肪变性表现.2例就诊时穿刺部位出血不止,其中1例合并小脑蚓部出血及脑疝,可能与胆汁淤积造成的维生素K吸收不良及肝功能受损有关. NICCD临床结局多样,并非所有患者均预后良好.CTLN2是一种在较大儿童或成人期发病,以高氨血症和神经精神症状为主要表现的citrin缺陷临床表型,其预后大多不良,国外经验表明部分 CTLN2患者婴儿期出现过肝内胆汁淤积的表现,部分NICCD患儿在婴幼儿期即发展为严重肝硬化而需要接受肝脏移植,甚至因肝衰竭或合并严重感染而死亡,本文1例患儿于2岁5个月时死于肝硬化、肝衰竭.另外,2例患儿死于颅内出血、脑疝,其长兄于生后4个月不明原因死亡,尚存活1兄,生后3个月时有颅内出血病史.因此,对于本病要积极治疗,但预后评估要谨慎.
[参考文献]
[1] Ohura T,Kobayashi K,Tazawa Y,et al. Neonatal presentation of adult-onset type Ⅱ citrullinemia [J].Hum Ge,2001,108（2）：87-90.
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[5] Lu YB,Kobayashi K,Ushikai M,et al.Frequency and distribution in East Asia of 12 mutations identified in the SLC25A13 gene of Japanese patients with citrin deficiency[J].J Hum Ge,2005,50（7）：338-346.
[6] 宋元宗,郝虎,牛飼美晴,等.疑难病研究——citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症[J].中国当代儿科杂志,2006,8（2）：125-128.
[7] 宋元宗,郭丽,杨艳玲,等.Citrin缺陷导致的生长发育落后和血脂异常：一种新的临床表现型[J].中国当代儿科杂志,2009,11（5）：328-332.
[8] Lee NC,Chien YH,Kobayashi K,et al.Time course of acylcarnitine elevation in neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency [J].J Inherit Metab Dis,2006,29（4）：551-555.
（收稿日期：2013-05-16 本文编辑：魏玉坡）