基于文献的康艾注射液不良反应

更新时间:2024-02-24 作者:用户投稿原创标记本站原创 点赞:5810 浏览:20264

摘 要 :目的 评价康艾注射液的安全性.方法 计算机检索EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库,同时辅助其他检索,纳入有关康艾注射液的临床研究,对报道的不良反应情况进行分析.结果 本研究共纳入与康艾注射液相关的临床研究147篇,合计34例药物不良反应(ADR)病例.142篇临床研究文献中,104篇(73.3%)文献未提及是否出现ADR,38篇文献中仅提及ADR;7篇(18.4%)描述了康艾注射液的ADR(27例).5篇不良反应报告类文献报道了7例ADR病例.其所涉及的ADR主要为过敏反应、皮疹、静脉炎以及高热等,且大多属于轻型ADR,但也不排除出现Ⅰ、Ⅱ级的可能性.原患疾病方面,以肺癌和恶性胸腔积液多见.7例不良反应报告中仅有3例患者提及过敏史情况.溶媒介质以及剂量均基本符合其产品说明书中的要求.大多数ADR在首次用药后出现,出现时间15 min~15 d不等.结论 康艾注射液的ADR报道的文献量及ADR数量的限制,不能对康艾注射液ADR发生情况进行深入分析.

关 键 词 :康艾注射液;不良反应;文献计量学

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2012.12.008

中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2012)12-0020-04

Adverse Drug Reactions of Kang’ai Injection Based on Literature YUAN Xiao-long1, LI Ting1, WANG Qin2 (1.Zhangye Medical College, Zhangye 734000, China;2.Zhangye Institute for Food and Drug Control, Zhangye 734000, China)

Abstract:Objective To analyze the adverse drug reactions (ADR) of Kang’ai (KA) injection. Methods We searched clinical studies and ADR reports of KA injection from EMBASE, VIP, CBM and CNKI, etc. We also traced the related references and experts in this field to obtain more information. All of the literatures which reported clinical studies and case report of KA injection were included. Result A total of 147 studies were included, which had 34 patients in total. Among 142 clinical studies, 104 studies (73.3%) did not provide whether ADR had happened. 38 studies reported relative information of ADRs and 7 studies (18.4%) ge appearance of ADRs (27 patients). 5 case reports included 7 patients of ADR totally. The type of ADRs were anaphylaxis, rash, phlebitis and fever, etc. Most of ADRs were slightly, however, the serious ADRs might appear. The basic disease included lung cancer and pleuraleffusion. The information of patients such as allergy history was not given prehensively, only 3 patients from case report provided detailed information. The solvent and the dose range of KA injection was fit for the information from production introduction. Most of ADRs appeared at the first administration which ranged 15 min to15 d. Conclusion Due to the limited ADR reports and clinical studies of KA injection, we can’t analyze ADR deeply.

Key words:KA injection;adverse drug reaction;literature metrology

康艾注射液为纯中药制剂,主要成分为黄芪、人参、苦参,具有益气扶正、增强机体免疫功能及抑制肿瘤细胞生长的作用.近年来研究显示,康艾注射液的年采购率占据13种抗肿瘤类中药注射剂的首位,且其采购的年增长率为33.4%,仅次于艾迪注射液而排在第二位[1].自2004年发表的2篇临床研究[2-3]之后,发表的文献数呈逐年上升趋势.同时,其在临床应用中的药物不良反应(ADR)也受到了广泛的关注.本研究通过分析其上市后文献报道的ADR,旨在为临床合理用药提供参考.

通讯作者:王勤,E-mail:410772750@. 1 资料与方法

1.1 文献筛选标准

纳入标准:①使用康艾注射液治疗发生ADR的病例对照研究、临床对照研究(随机与非随机对照试验)、病例报告(个案报告和系列病例报告)与横断面研究;②患者性别、年龄、原发疾病不限;③康艾注射液给药方式为静脉注射和腹腔注射,用药剂量不限.④文种限中、英文.

排除标准:①文献类型为综述、个人观点、基础研究、媒体报道等;②重复发表的文献.

1.2 资料来源与检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)以及EMBASE等中英文数据库,检索时间截止于2010年12月.

检索策略:中文检索以检索词“康艾”和“康艾注射”进行主题检索,同时以“康艾注射液”、“康艾注射剂”、“不良反应”、“不良事件”、“过敏”、“副作用”以及“副反应”为自由词或者关 键 词 进行综合检索.英文数据库以“Kangai injection”和“KA”进行自由检索.


1.3 文献筛选与数据提取

采用Endnote X2软件管理文献,Microsoft Excel软件制定数据提取表,主要提取内容:①文献的发表年代;②ADR病例的性别、年龄、既往过敏史;③ADR病例原患疾病、合并用药、用药剂型与剂量、生产单位与批号;④ADR类型、发生时间以及处理与转归.

1.4 统计分析

根据提取数据描述性分析康艾注射液ADR发生情况,按性别、年龄、过敏史、原患疾病、涉及系统、严重程度等类别计算ADR总数与构成比;根据纳入文献(如随机或者非随机对照试验、横断面研究等)报道的康艾注射液的用药人数与出现ADR例数,估算ADR的发生率.

2.结果

2.1 纳入文献的一般情况

按文献纳入与排除标准进行文献筛选,最终纳入临床研究文献147篇,其中不良反应报告(A类)文献5篇[4-8],临床研究(B类)文献142篇.2004-2010年发表的文献数分别为2、5、26、13、33、37、31篇.

2.2 纳入文献中康艾注射液发生不良反应情况

2.2.1 康艾注射液不良反应病例总数 A、B两类文献涉及ADR病例34例.5篇A类文献共报道ADR病例7例.B类142篇文献中,104篇(73.3%)文献未提及是否出现ADR.提及ADR的38篇文献中,7篇(18.4%)[9-15]描述了康艾注射液的ADR,含有ADR病例27例.其中1个研究[12]只描述了ADR类型,具体病例数不详.

2.2.2 艾注射液ADR病例的基线资料 因B类文献未提供ADR病例的性别和年龄分布,故此项分析仅限于A类文献.结果见表1.

表1 A类文献中患者的基线资料

文献 性别 年龄 原患疾病 过敏史 用药剂量(mL) 给药

方式 ADR类型 处理与转归

文献[4] 女 67 结节性肝癌 未提及 60 静脉滴注 过敏 停药,立即给予氧气吸人,肾上腺素1 mg、地塞米松5 mg静脉推注,患者逐渐缓解

文献[5] 男 47 右肺癌Ⅳ期伴双肺

复发转移灶及淋巴

结转移 未提及 20 静脉滴注 寒颤高热,恶心

呕吐,呼吸困难 停药,吸氧,肾上腺素0.5 mg、地塞米松10 mg静脉推注,多巴胺180 mg加入生理盐水100 mL中静脉滴注,病情恢复平稳

文献[6] 女 50 颈椎病 参麦注射

液过敏 30 静脉滴注 休克 停药,立即给予肾上腺素1 mg肌注,生理盐水100 mL加地塞米松10 mg静滴,生理盐水250 mL维持静脉滴注,2 d后缓解

女 67 骨质疏松症伴发胸

腰椎多发压缩性骨折 青霉素、土

霉素过敏 40 静脉滴注 寒颤高热 停药,口服泰诺林,肌注凡拉蒙针并口服片,遂恢复正常

女 50 乳腺癌 无过敏史 40 静脉滴注 皮肤红斑 停药,口服赛庚啶片、氯雷他定片,静脉推注葡萄糖酸钙后,症状减轻,3 d后好转

文献[7] 男 56 纵隔肿瘤 无过敏史 30 静脉滴注 皮疹 停药,口服泼尼松5 mg,扑尔敏片4 mg,3次/d,,2 d后皮疹明显减退,体温回复正常

文献[8] 男 41 非霍奇金淋巴瘤

侵犯骨髓 未提及 20 静脉滴注 过敏 停药,吸氧,10%葡萄糖溶液500 mL+维生素C 3 g静脉滴注,氟美松10 mg静脉注射,异丙嗪25 mg肌内注射,给予保暖,恢复正常

2.2.3 康艾注射液不良反应的类型 在A、B两类文献所报道的康艾注射液ADR类型中,以过敏反应、皮疹及高热为主.B类文献中还报道了静脉炎、低热等,1篇文献[12]还报道了康艾注射液可使患者血压轻度升高,见表2.提示进行中药注射剂上市后的安全性再评价十分必要[16].

2.2.4 康艾注射液不良反应严重程度分级 根据WHO药物ADR严重性分级标准[17],康艾注射液ADR严重程度分级.大多属于轻型ADR(见表3),但同时也不排除出现Ⅰ、Ⅱ级的可能性.如罗氏等[6]报道了1例过敏性休克的病例.该病例在输液20 min后出现严重的呕吐,75 min发生休克.立即停止康艾注射液.给予肾上腺素1 mg肌注,生理盐水100 mL加地塞米松10 mg静滴,生理盐水250 mL维持静滴,2 d后缓解.

表2 34例康艾注射液ADR类型(例)

ADR类型 A类文献 B类文献

过敏 2 2

寒战高热 2 7

皮肤红斑及皮疹 2 2 休克 1 0

静脉炎 0 5

多汗 0 3

恶心呕吐 1* 3

胸闷气急及呼吸困难、心率改变等 1* 5

注:*表示为同一患者的不同ADR临床表现

表3 34例康艾注射液ADR严重程度分级

分级 例数 百分比(%)

Ⅰ级 0

Ⅱ级 1 3.0

Ⅲ级 15 44.1

Ⅳ级 18 52.9

2.3 康艾注射液不良反应发生原因分析

2.3.1 不良反应患者基础疾病的分布 康艾注射液具有益气扶正、增强机体免疫功能,用于原发性肝癌、肺癌、食道癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科肿瘤以及各种原因引起白细胞低下及减少症、慢性乙型肝炎的治疗.34例ADR患者中,原患疾病为肺癌的ADR病例数为9例(26.5%).其次为恶性胸腔积液6例(17.6%),详见表4.

表4 34例康艾注射液ADR基础疾病分布(例)

原患疾病 例数 百分比(%)

食管癌 3 8.8

肺癌 9 26.5

乳腺癌 1 2.9

原发性肝癌 2 5.9

纵隔肿瘤 1 2.9

恶性胸腔积液 6 17.6

非霍奇金淋巴瘤 1 2.9

混合癌肿(无法分清来源) 9 26.5

颈椎病 1 2.9

骨质疏松症伴椎骨骨折 1 2.9

2.3.2 不良反应患者既往过敏史情况 因B类文献未提供具体的ADR患者的详细过敏史情况,故仅分析纳入的A类文献.纳入的7个病例中,3例未提及既往过敏史,2例明确提及无过敏史,1例提及对参麦注射液过敏,1例提及对青霉素和土霉素过敏(见表2).上述提示规范发表中药ADR的重要性[18].同时提醒医护人员在临床应用过程中应注意询问患者过敏史,对有既往过敏史以及过敏体质的人群,用药需谨慎小心.

2.3.3 不良反应病例的配伍用药情况 两类文献中康艾注射液ADR所用的溶媒主要为5%的葡萄糖液(GS)和0.9%氯化钠注射液(NS),少数为10%GS,以上符合康艾注射液产品说明书的剂量要求.加之肿瘤治疗过程中化疗药物的应用广泛,两类文献中最常见的配伍药物为含铂类化疗药物(顺铂、卡铂及奥沙利铂).康艾注射液ADR患者中有15例(42.4%)与含铂类的化疗药物配伍(见表5).由于肿瘤治疗的特殊性,大多数与含铂类的化疗药物配伍使用,故部分病例的不良反应来源无法分辨.

表5 34例康艾注射液ADR病例的溶媒使用及配伍用药情况

溶媒 A类文献 B类文献

例数 百分比(%) 配伍 例数 百分比(%) 配伍

5%或10%GS 1 14.3 无 19 70.4 与含铂类化疗药

物配伍15例

NS 6 85.7 无 0 0 无

5%GS或NS 0 无 2 7.4 无

不加溶媒 0 无 6 22.2 无

2.3.4 康艾注射液不良反应出现及持续时间 A类文献中除1项研究[5]为连续用药时出现之外,其余均为首次用药出现.B类文献除2项研究[10,15]之外其余纳入文献均未提供患者具体的ADR出现及持续时间.ADR的出现时间15 min~15 d不等,A类文献集中为15 min~1 d,而B类文献中[10,15]提及ADR出现时间为2~7 d.在报道ADR持续时间方面,B类文献均为不详,而A类文献中[4,6-8]提及持续时间最短15 min缓解,30 min恢复;最长1例皮疹在积极治疗10 d后明显减退.

2.3.5 不良反应病例的用药剂量情况 康艾注射液产品说明书中的推荐剂量为40~60 mL,而本研究纳入的两类文献中康艾注射液使用剂量见表6.B类文献中8例ADR患者康艾注射液使用剂量为30~80 mL,提示部分存在超量使用的情况,但文献未提供具体的数据.

表6 34例康艾注射液用药剂量[例(%)]

文献中提及的用药量(mL) A类文献 B类文献

20 2(28.6) 0

30 2(28.6) 0

40 2(28.6) 5(18.6)

50 0 *

60 1(14.2) 6(22.2)

30~80 0 8(29.6)

40~60 0 8(29.6)

注:*未报道具体的ADR病例数

3.讨论

3.1 康艾注射液不良反应严重程度

本研究纳入的34例康艾注射液ADR病例中,除1例外其余均为Ⅲ~Ⅳ级(97.1%)经减慢滴注速度或停药后患者多数恢复正常;除1例过敏性休克病例外再无严重ADR报道,是否存在死亡病例等严重类型还不清楚.提示虽然临床应用康艾注射液的ADR病例大多属于轻型,但仍不能忽略严重ADR出现的可能性.

3.2 康艾注射液与化疗药物配伍用药的关系

康艾注射液作为抗肿瘤类中药注射剂,因其具有减轻化疗毒副作用而作为辅助用药被广泛应用于患者的治疗.其常与化疗药物的配伍进行静脉滴注(恶性胸腔积液则进行腹腔灌注),患者在化疗过程中出现的部分ADR尚无法分清具体是来源于康艾注射液抑或来源于化疗药物[19-20].建议今后医护人员尽量要做到单药单用,如必须配伍时,可以选择不同的注射器,且要做到现配现用.

此外,纳入文献中报道的康艾注射液的产品说明书未列出ADR和配伍禁忌的情况,这给临床安全用药造成一定困难,建议厂家在说明书上增加该部分内容.同时医护人员应尽量避免与其他药配伍,必须配伍时,应使用不同注射器及现配现用等. 3.3 康艾注射液文献中不良反应的报道情况

本研究纳入的142篇B类文献中,104篇未提及有无ADR发生.提及ADR发生情况的7篇文献仅描述ADR病例的例数及类型,未详细提供ADR发生患者的年龄、性别、有无过敏史、ADR的发生时间及持续时间,处理与转归等信息.此类情况直接导致本研究无法进行ADR的深入分析.今后的临床研究应重视对ADR的规范化报道.A类文献亦存在相关信息报道不充分的情况,如对ADR病例的过敏史、滴速以及持续时间等信息报道不充分,提示ADR规范化报道的重要性[18].

3.4 本研究的局限性

本研究属于二次研究,纳入原始研究由于相关信息的缺如提示其在一定程度上影响了本研究的论证强度.加之康艾注射液联合化疗在临床应用中无法分清不良反应的来源,因而无法进行与对照组药物的ADR的对比分析,而且国内目前已有的双黄连注射液的文献系统评价[21]和刺五加注射液的文献评价[22]也均仅做了率的比较,无法提供更为成熟的方法学参考.总之,本研究基于已发表的文献报道作相关分析,不能代表康艾注射液ADR的全貌.

3.5 建议

①康艾注射液在临床应用中应加强ADR的监测,临床研究的报道结果中应详细描述不良反应情况;②生产厂家在产品说明书中增加该类药物的ADR发生率、易发生人群、配伍情况以及发生ADR后的处理方法等;③应该加强医护人员对中医理论以及合理使用中药的培训和研究等;④医护人员在用药前应将询问过敏史等作为常规等;⑤开展包括康艾注射液在内的抗肿瘤类中药注射剂上市后安全性再评价,以确保临床用药安全.