中国科学院大学学位文写作规范

更新时间:2024-03-14 作者:用户投稿原创标记本站原创 点赞:4096 浏览:11800

中国科学院大连化学物理研究所

优秀博士后奖励基金申请表

申请人:郝洋

研究组:转化医学研究中心

学科专业:生物技术

合作导师:许国旺

填表日期:2016年11月28日

中国科学院大连化学物理研究所制

姓名郝洋性别女出生日期1986.08.09民族汉学历/学位博士专业技术职务无毕业院校北京大学专业生物医学工程(拟)入站时间2016.03入站性质□统招统分√在职人员E-Mailhaoyang.pku@gmail.联系

学习简历

起止年月所在单位/专业所获学位2005.09-2016.07中山大学/生物技术及应用基地班理学学士2016.09-2016.07北京大学/生物医学工程系理学博士工作经历起止年月所在单位职务博士

学位

论文

摘 要

博士论文题目miR-190通过调控VEGF信号通路抑制肿瘤血管生成及侵袭指导教师姓名席建忠(限800字)


微小RNA(microRNA)是动植物体内广泛存在的非编码RNA,经过复杂的剪切过程而成熟,对基因表达起转录后调控作用.miR-190是一种在肿瘤组织中低表达的miRNA,其序列在高等动物中非常保守,并且在远端迁移的肿瘤组织中的表达量比原发灶肿瘤组织中更低.有研究表明miR-190可以起抑癌基因的作用,但是目前对其作用机理尚不十分清楚.

血管内皮生成因子(VEGF)是一种重要的生长因子.成熟的VEGF会被分泌至细胞外环境中,再与表皮细胞表面的特异性受体VEFGR结合,引发下游复杂的信号通过,进而促进表皮细胞参与血管生成的过程.VEGF可以促进肿瘤的生成,发展和迁移,但具体机制还有待进一步阐明.目前,很多抗癌药物都是以VEFG为作用靶点,但是这些药物中大部分的作用效果并不理想.

通过生物信息学的方法,我们预测到人类的VEGF,其转录因子TCF4,Smad2,Smad4及相关调控蛋白HGF,IGF1,k-Ras是miR-190的靶点.我们证明了miR-190不仅可以直接作用于VEFG的mRNA抑制它的翻译,还可以通过抑制它的转录因子及其他相关蛋白,来抑制VEGF的转录.更重要的是,我们分别通过体内和体外实验证明了miR-190对血管生成过程起到抑制作用.

我们的实验是第一次证明microRNA对靶基因的抑制作用不仅是直接作于靶基因,在转录后水平抑制其表达,还可以通过抑制它的转录因子及其他相关蛋白,间接在转录水平对基因进行抑制.此外,VEGF的转录因子及其相关蛋白在细胞内还能作为竞争性内源RNA通过竞争结合miR-190调控VEGF的表达量.我们的实验结果加深了对microRNA在生理上和病理上作用机制的认识,也为microRNA用于癌症治疗提供了新的证据和思路.

入站前期科研情况简介1,主持或参与项目情况:序号项目名称项目来源项目金额起止年度角色1癌症相关microRNA的高通量筛选8631000万2016.09-2016.09项目主要成员2血管生成相关因子的高通量筛选863800万2016.12-2016.01项目主要成员2,论文发表情况:序号论文题目期刊名影响因子发表年度/卷期/页码排序1TheSynergisticRegulationofVEGF-mediatedAngiogenesisThroughmiR-190andTargetGenesRNA4.6220,1-9,2016一作2Genome-wideFunctionalScreeningofmiR-23basaPleiotropicModulatorSuppressingCancerMetastasisNatureCommunications10.72:554,2016并列一作3TherapeuticApplicationofMicroRNAsagainstHumanCancersJLabAutom1.4218(1):30-3,2016并列一作4AMagicBead-IntegratedChipfortheLargeScaleManufactureofNormalizedesiRNAsPLoSONE3.537(6):e39419,2016五作5miR-19bpromotestumorgrowthandmetastasisviatargetingTP53RNA4.6220(6):765-72,2016三作3,专利情况:序号专利名称授权/申请授权/申请号起始日期排序4,获奖情况:序号奖励名称奖励等级授奖单位奖励年度排序

博士后工作的研究计划

博士后研究题目:(简述研究计划的可行性,先进性和创新性,理论和现实意义)

MicroRNA调节着大约40%的人类基因.许多microRNA特异性的在很多疾病中表达,如肝癌特异性表达的miR-122等.因此,研究和理解microRNA的特定功能,有助于研究和发现新的药物治疗靶点.基于microRNA可直接调控某些致病基因的转录及翻译,可根据特定靶基因的3'端的非翻译区(UTR)设计模拟microRNA(microRNAmimics)寡核苷酸链,使其3'端和5'端分别有大约6个核苷酸与靶基因3'端的UTR序列互补.模拟microRNA的大小约为22nt,具有基因特异性,可对目的基因进行封闭,可模拟体内microRNA的作用,用于研究microRNA的功能,也可以作为一个正确的基因序列,治疗由于基因缺失或者功能受损而导致的一些疾病.我研究的miR-30b就是一条有潜质成为新型核酸抗癌药物的microRNA.

基于高通量筛选的结果,在小鼠体内验证了miR-30b是够能抑制肿瘤的迁移.在肝癌细胞中是能够起到抑癌作用的.为了证实我的,我如下研究:

在体外,确定miR-30b是否能够抑制肝癌细胞的增殖,迁移和血管生成.

基于上一步实验结果,在动物模型中验证miR-30b是否能够抑制肝癌的发生和发展.

在临床样本中检测癌组织中的miR-30b的表达量是少于正常组织.

如果上述的实验结果都能够支持我的,可以证明miR-30b是一条能够抑制肝癌发生和发展的microRNA.再通过和体内药物输送载体研究的课题组合作,将miR-30b在动物体内进行靶向输送,就可以进一步挖掘miR-30b做为新型核酸抗癌药物的潜力.

,我将建立一个筛选和癌症代谢相关microRNA和基因的模型,筛选出和癌症代谢相关的microRNA和基因.肿瘤组织合成DNA和RNA的聚合酶活性均较正常组织高,与此相应,核酸分解过程明显降低,故DNA和RNA的含量在恶性肿瘤细胞均明显增高.但是一些能够抑制肿瘤发展的microRNA在肿瘤细胞中的表达量是被大大降低的,很多研究组的成果已经证实了这一点.我们通过筛选找在癌症发展的不同时期起到促进或抑制肿瘤代谢的microRNA,这将对癌症诊断和预防具有重大意义.有表明,microRNA是可以外分泌到细胞间质中随后进入血液随着,血液中microRNA含量会发生变化.当通过对血液中检测,可推断出癌症的发生和发展情况.我可以质谱检测的方法来分析血液中特定microRNA的表达量.思路如下:

癌症基因的影响

癌症基因突变往往带来肿瘤细胞的复杂性,因此不同癌基因的突变往往不可避免地影响下游的基因的变化(包括)以及代谢过程.本研究将利用转录组数据和代谢组学结合分析不同癌基因对肺癌病人外周血中的和代谢物的影响.检测主要代谢过程代谢物,筛选受癌症基因突变影响的最重要代谢物,再从代谢酶抑制或激活角度进行干预该重要代谢物的胞内浓度,评价不同癌基因对以及代谢物,将为肺癌的辅助治疗提供潜在靶点.

第二,利用质谱分析特定

利用外周血以及循环肿瘤细胞(CTC)富集,分析转录组,特定癌基因PCR扩增,以及色-质联用技术为基础的代谢组学技术平台高通量分析miRNA定量.定量分析肿瘤病人得循环肿瘤细胞(CTC)的转录组水平,癌基因的突变率,miRNA的变化以及相关代谢物,定量手段主要依靠高通量实时定量PCR技术(针对转录组水平,miRNA),cDNAPCR扩增(针对癌基因突变),液相色谱-质谱技术(LC-MS)和毛细管电泳-质谱技术(CE-MS)检测miRNA表达量.研究评价不同癌基因突变对miRNA以及代谢物改变如何影响肿瘤细胞转移的生物学行为.

本人承诺本人承诺:申请表所填内容均真实可靠.对因虚报,伪造等行为引起的后果及法律责任均由本人承担.

本人签字:2016年11月28日

博士后合作导师考核推荐表

对申请人学术水平,科研能力等方面的考核意见:

郝洋博士主要从事生物医学工程和肿瘤生物学方面研究.相关的知识丰富,实验技能扎实,特别是在生物医学转化,分子生物学,细胞生物学以及肿瘤生物学方面水平较高,具有一定的独立科研能力,学术思维敏捷,学术思路清晰,符合本转化医学科学研究中心博士后入站要求,同意入站.

对申请人提出的研究计划的评价(如可行性,先进性,创新之处,理论和实用意义):

郝洋博士提出的miRNA-30b在肝癌中生物学功能研究,miRNA对代谢物的影响以及高通量筛选癌症患者外周血中的miRNA研究计划,具有可行性,与国际相同研究比较有先进性.利用质谱及实时定量方法高通量筛选肿瘤病人外周血中miRNA有一定的创新性.博士后起期间可以完成这项研究,并把此研究成果发表在较高水准的学术期刊上.将研究结果与临床实际应用,并开发诊断治疗特定肿瘤的分子标志物,药物,对实际临床治疗实用做一定贡献.

推荐意见(是否同意推荐申请优秀博士后奖励基金):

合作导师签字年月日

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