本站原创[摘 要]参考十年内文献公开报道的依达拉奉临床研究资料,综述依达拉奉的临床应用情况.依达拉奉在脑血管病、心脏病、肠道保护、肺损伤等疾病的临床治疗中均有使用,具有一定的临床疗效.
[关 键 词]依达拉奉；药理作用；药物不良反应
[中图分类号]R96[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2013）23-0015-02
依达拉奉是日本三菱-制药公司开发的一种脂溶性自由基清除剂及过氧化反应抑制剂,2001年6月在日本获得批准上市.其主要药理机制为清除羟基,抑制脂质过氧化,抑制白三烯介质的合成,保护内皮细胞,阻止血管内皮细胞、脑细胞、神经细胞的氧化损伤,从而阻止血管痉挛和神经细胞损害,延缓神经组织水肿和梗死的进展,缓解伴随的神经症状,阻止迟发性神经元死亡.由于依达拉奉具有良好的膜通透性,不影响血小板聚集和纤维蛋白溶解,能降低组织细胞磷酸激酶的含量,对缺血—再灌注导致的组织损伤有保护作用,因此临床除用于抑制脑水肿、改善神经症状、治疗脑梗死外,其治疗疾病范围进一步扩大.本文对近十年文献报道的依达拉奉临床应用情况进行综述.
1依达拉奉的临床应用
1.1在脑血管病中的应用
依达拉奉用于临床的初始适应证便是脑血管疾病的治疗.依达拉奉可通过早期的自由基清除及晚期的抗炎作用保护神经组织,且药物血脑屏障的通透率高,不影响血液凝固、纤维蛋白溶解和血小板聚集,因而不会增加出血的危险.动物实验证据表明,脑缺血缺氧早期使用依达拉奉,可增强缺血脑组织超氧化物歧化酶水平,降低脂质过氧化产物丙二醛含量,清除脑内具有高度细胞毒性的羟自由基,并减少脂质的过氧化,对脑组织再灌注自由基损伤有确定的保护作用和修复作用[1].
多个文献报道采用多中心、随机双盲、安慰剂平行对照试验验证依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效和安全性[2-4].对依达拉奉治疗前后进行欧洲脑卒中神经功能缺损（ESS）评分和日常生活能力（ADL）评分,结果表明依达拉奉能有效改善急性脑梗死的神经功能缺失和日常生活能力,降低脑损害的程度[5].
齐杰玉等[6]报道,依达拉奉能有效地改善脑出血患者的神经功能康复和日常生活能力,其显效率和有效率均高于对照组（P<0.01）,治疗后CSS评分（中国卒中量表,Chinesestrokescale）明显高于对照组（P<0.01）.临床研究提示,N-乙酰门冬氨酸是存活神经细胞的特异性标志,在脑梗死发病初期含量急剧减少,脑梗死急性期给予依达拉奉,可抑制梗死周围局部脑血流量减少,使发病后脑中N-乙酰门冬氨酸含量较对照组明显升高,抢救坏死区周围缺血半暗带中的神经细胞,阻止脑出血引起的神经细胞和轴突急性坏死,减轻继发性脑损伤,避免患者病情恶化.
汪青松等[7]观察依达拉奉对CO中毒迟发性脑病（DNS）大鼠学习记忆能力和海马CAI区神经元的影响.结果依达拉奉组各项检测指标优于DNS组及0.9%氯化钠注射液组（P<0.05）.依达拉奉组海马CAI区神经元数目明显多于DNS组及0.9%氯化钠注射液组（P<0.05）.依达拉奉能改善DNS大鼠受损的空间学习记忆能力,减轻海马CAI区神经元损伤.我们认为CO中毒后大量生成的自由基作用于神经细胞,启动了凋亡调控基因,引起额叶皮质、海马、基底节等部位神经细胞凋亡,导致了DNS发生,DNS使海马区CAI细胞受损.依达拉奉抑制海马区CAI细胞凋亡过度发生,改善受损的海马区CAI细胞[8].
1.2在心脏病中的应用
依达拉奉对急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用已得到动物研究和临床研究证实[9,10].冠状动脉再灌注前给予依达拉奉,结果显示对于急性缺血的心肌可减轻心肌缺血再灌注损伤,其作用与清除自由基和抑制心肌细胞凋亡有关.
李颖庆等[11]对扩张型心肌病（DCM）应用依达拉奉治疗进行了探讨,将心功能Ⅳ级的扩张型心肌病患者随机分为治疗组和对照组,对比两组治疗前后心功能改善情况,结果治疗组有效率明显高于对照组（P<0.05）,治疗组左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESDD）和左室射血分数（LVEF）较治疗前均显著改善（P<0.01）,两组LVEDD、LVESDD、LVEF比较,差异有统计学意义（P<0.05）,提示依达拉奉对治疗缺血性心肌病有明显的疗效.
朱静峰等[12]观察了依达拉奉在瓣膜置换术中对心肌的保护作用.瓣膜置换术可造成心脏的缺血再灌注.在再灌注开始前10min从体外循环机加入依达拉奉,观察肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌红蛋白（Myo）、肌钙蛋白I和过氧化脂质等指标.结果显示依达拉奉可通过减少血浆丙二醛（MDA）的产生,抑制脂质过氧化反应,保护心肌减轻心肌损伤.
1.3在肠道保护中的应用
依达拉奉对小肠缺血-再灌注损伤具有保护作用,并能抑制损伤后的多发性溃疡和出血.肠屏障功能障碍是导致失血性休克后发生多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因.宋祖军等[13]观察早期应用依达拉奉对失血性休克后肠缺血再灌注损伤的临床疗效,以组织细胞间黏附分子（ICAM-1）表达的变化、中性粒细胞（PMN）在肠组织的聚集、肠屏障结构和功能的变化为观察指标,结果显示依达拉奉早期应用能抑制小肠组织细胞ICAM-1的产生,减少肠组织中PMN的活化,减轻中性粒细胞介导的肠黏膜破坏、增加其通透性,对失血性休克及复苏后的肠黏膜屏障具有保护作用.
1.4在肺损伤疾病中的应用
蒋志华等[14]探讨依达拉奉对严重胸外伤导致的急性肺损伤（ALI）的预防及治疗作用,将患者随机分为治疗组和对照组,以血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽过氧化酶等为检测指标,结果显示两组各项指标比较,差异有统计学意义（P<0.05）,依达拉奉对急性肺损伤有防治作用.曹士奇等[15]比较研究依达拉奉和抑肽酶对脂多糖诱导的兔急性肺损伤的保护作用,实验结果表明依达拉奉能显著增加SOD活性,减轻自由基的损伤,抑肽酶能抑制参与急性肺损伤的多种酶活性,抑制炎性反应.1.5在脊髓损伤和重型颅脑损伤疾病中的应用
孙洪涛等[16]观察依达拉奉对脊髓损伤的治疗效果,结果显示依达拉奉对病情有改善,疗效好于对照组,对治疗脊髓损伤有一定的效果.认为依达拉奉对脊髓损伤细胞具有保护作用,能促进脊髓损伤神经功能的恢复,其作用机制可能与降低自由基损害、遏制局部缺血再灌注损伤、保护脊髓神经元血供有关.
刘旭[17]报道依达拉奉治疗重型颅脑损伤的临床疗效.依达拉奉治疗组的ESS评分明显低于对照组（P<0.05）,治疗组的ADL评分显著高于对照组（P<0.05）,并认为依达拉奉可促进重型颅脑损伤患者的神经功能康复,降低死亡风险,改善患者生存质量.
2依达拉奉的不良反应[18-22]
依达拉奉在日本上市应用的早期阶段,曾引发肝炎并导致急性肾功能衰竭（死亡12例）,受到过多次安全性警告,后又因潜在的严重不良反应增加新的安全警告,包括粒细胞减少症、急性肺部疾病等.但大规模使用后,文献报道依达拉奉主要的不良反应是转氨酶升高、皮疹和肾功能损害,临床安全性较好.其他药物不良反应包括胃肠道反应、静脉穿刺局部红肿、皮肤瘙痒、心律失常、肢体麻痛、梗死性出血、皮下淤血、头痛、轻度发热、硬膜外血肿、心力衰竭、磷酸肌酸激酶升高、上消化道出血、血尿、头皮血肿、血小板减少、弥漫性血管内凝血（DIC）等.依达拉奉严重不良反应报道较少.
3结语
依达拉奉的临床联合用药文献报道亦较多,涉及的联合用药包括西药、生化制剂、中成药等,药品包括丹红注射液、疏血通、醒脑静、奥扎格雷、甲钴胺、丁咯地尔及各类激酶药品.本文对依达拉奉联合用药未进行整理综述.
文献报道显示,依达拉奉治疗脑血管病的安全性较高,临床治疗应用范围较大,其中涉及依达拉奉药品说明书适应证以外的较多疾病,如依达拉奉说明书中没有包括治疗出血性脑血管病的适应证,日本2003年也终止了依达拉奉治疗蛛网膜下腔出血的Ⅲ期临床试验,但国内外很多报道仍在进行该药治疗出血性脑血管病的安全性和有效性的实验研究.另外国内文献报道在评价依达拉奉的原有适应证和扩大适应证的临床试验设计的严密性、药物安全性检测指标、判断标准等方面需加强和规范.
[参考文献]
[1]GueXL,DingXS,DiQ,etal.Evaluationofclinicalefficacyofedaroneforacutecerebralinfarction[J].ChineseJournalofNewDrugsandCilialRemedies,2005,24（2）：113.
[2]张明,徐丽君,邓丽影,等.依达拉奉注射液治疗急性脑梗死疗效及安全性随机双盲多中心研究[J].中国新药与临床杂志,2007,19（2）：153.
[3]覃保华.依达拉奉治疗急性进展性脑梗死的临床研究[J].华夏医学,2009,22（2）：233.
[4]孟文格,陈小贺,赵雪征,等.依达拉奉在急性脑梗死时抗氧化及神经内皮保护作用的研究[J].河北医药,2010,32（1）：9.
[5]王雪松,左宪华,王文红,等.依达拉奉治疗急性高血压脑出血临床观察[J].中国中西医结合急救杂志,2010,17（5）：182.
[6]齐杰玉,郭占军.依达拉奉注射液治疗急性脑出血的临床观察[J].第四军医大学学报,2009,30（11）：1003.
[7]汪青松,刘学春,管叶明,等.依达拉奉改善一氧化碳中毒迟发性脑病大鼠学习记忆能力和海马CAI区神经元的研究[J].中国临床保健杂志,2012,15（3）：277.
[8]顾锐新.依达拉奉治疗急性脑出血30例临床观察[J].实用心脑肺血管病杂志,2010,18（9）：1283.
[9]张永明,王禹,刘秀华.依达拉奉与缺血后处理对急性心肌缺血再灌注损伤的影响[J].中国康复理论与实践,2008,14（4）：311.
[10]张海金.依达拉奉对大鼠心肌再灌注抗凋亡作用的机制[J].心血管康复医学杂志,2011,20（5）：461.
[11]李颖庆,符晖,文红艳.依达拉奉对扩张型心肌病的临床疗效观察[J].中国心血管病研究,2008,6（9）：664.
[12]朱静峰,陈锁成,刘建.依达拉奉对单一瓣膜置换患者心肌的保护作用[J].江苏大学学报（医学版）,2007,17（2）：16.
[13]宋祖军,王燃,刘健,等.依达拉奉对失血性休克后的肠屏障功能障碍的保护作用[J].中国急救医学,2007,27（3）：243.
[14]蒋志华,李峰.依达拉奉对急性肺损伤防治作用研究[J].中国实用医刊,2011,38（24）：13.
[15]曹士奇,陈明智,刘尊涛.依达拉奉与抑肽酶对兔急性肺损伤的保护作用比较[J].江苏大学学报（医学版）,2008,18（5）：413.
[16]孙洪涛,涂悦,李建伟,等.依达拉奉治疗脊髓损伤的临床研究[J].中风与神经疾病杂志,2008,25（1）：76.
[17]刘旭,万登济,匡涛.依达拉奉治疗重型颅脑损伤62例临床分析[J].当代医学,2011,17（11）：139.
[18]吴惠涓,苏刚,赵忠新.依达拉奉不良反应回顾性分析[J].中风与神经疾病杂志,2008,25（6）：738.
[19]AbeM,KauK,MatsumotoK.Acasereportofacuterenalfailureandfulminanthepatitisassociatedwiedaroneadministrationinacerebralinfarctionpatient[J].TherApherDial,2007,11（3）：235.
[20]王淑洁,张建华,李俊英.依达拉奉不良反应的文献分析[J].实用药物与临床,2009,12（6）：447.
[21]刘玉兰,吴翠芳.依达拉奉致黄疸及肝功能损害1例[J].中国医院药学杂志,2008,28（15）：1320.
[22]陈卫东,茅新蕾,黄向东.依达拉奉不良反应的回顾性分析[J].中国新药与临床杂志,2007,26（12）：952.
（收稿日期：2013-04-10）