本站原创[摘 要]中药新药研究现代化、国际化是当前中医药发展的主要趋势.在澳大利亚中药新药多指替代药物,主要以列册药品的形式申请注册上市.澳大利亚登记（列册）药物申请资料主要涵盖药物成分的详细说明、药理学和毒理学研究、治疗声明、药品剂型和副作用.针对每部分都有详尽的规范和说明,保证申请人准确理解登记（列册）药品的申请要求,这同时也对国内中药新药的研究和发展有非常重要的借鉴作用.
[关 键 词]澳大利亚；登记药物；流程；中药新药
近年来由于澳大利亚对中医药理论和疗效的逐渐认可和接受,使中医药作为替代和补充医学治疗蓬勃兴旺发展,成为中药在西方的主要出口国之一[1].澳大利亚药品管理局（TherapeuticGoodsAdministration,TGA）是中药申请注册登记的主管部门,1991年通过的《医药用品法案》（TherapeuticGoodsActs）就医疗用品立法、研究开发、控制、临床研究、生产许可证发放等多个方面做出了具体的说明[2].TGA对中药的管理分2种[3],一种为注册药品（registeredmedicine）,另一种为登记（列册）药品（listedmedicine）.申请药品登记,不需提供上市前的药品有效性的证明.但是在注明其医疗用途方面则有一定的限制,必须遵循《药品广告条例》（TherapeuticGoodsAdvertisingCode）的规定,并不得含有被列入《药物和毒物标准统一目录》的成分.无论是申请药品注册,还是登记药品的生产厂商,必须符合澳大利亚的《药品生产质量管理规范法》（CodeofGoodManufacturingPractice,CGMP）,并通过TGA的认证.近年来近百种中药制品都以登记药品的形式进行药物注册.澳大利亚登记（列册）药物流程多适合与中药5和6类新药的研发和申请注册.本文就澳大利亚登记（列册）药物的申请和评估流程做一简单概述,从中借鉴其长处和优点,推动我国中药制品评审标准的进一步发展并得到世界不同国家卫生机构的认同,促进中药的国际化和现代化.
1概述
登记（列册）药品在澳大利亚作为一个重要的药物分类,包含绝大部分辅助药物,其风险较低.申请登记的药品可以由一种或多种药物成分以特定的剂量组成.根据澳大利亚1990年《药品管理法案》,药物成分可以是化学物质、维生素或矿物质、氨基酸或植物提取物等.在登记药品申请过程中,首先需要提供所有关于药物成分安全性研究的资料进行初步审查,时间大概2周.待资料审查通过后,这些安全性资料的影印本随后递交至毒理学专家进行安全性的评估.同时申请者准备递交的申请资料,申请资料主要涵盖药物成分的详细说明、药理学和毒理学研究、治疗声明、药品剂型和副作用.
2药物成分方面
药物成分的详细说明主要包括成分的描述、化学结构、生产的CMP情况、常用鉴定步骤、纯度检测、稳定性和其他国家监管状况等方面.在这一部分中应列出药物成分已知所有的同义名,包括常用名和商品名.药物成分的主要化学结构,特别是具有药理活性,导致新成分作用,以及有可能产生已知化学反应的结构应当说明.草药、维生素或矿物质成分化学结构如果有可能也应当提供.对于生产非处方药品中药物成分的外国厂家来说,不是必须提供GMP证据.但是如果有这种证据存在则作为药物成分质量附加支持材料提供.用于识别或检测药物成分的所有方法如薄层色谱、高效液相等都必须提供影印件,每一种方法都必须提供可靠的数据.同样必须提供最近3个批次药物成分的分析证书以明确显示其特异性（包括出现的杂质在内）.在药物成分纯度检测中,需要提供用于微生物、残留物、杂质等检测方法,并能够充分证实药物纯度,可以作为每个成分特异性的检测.所有的纯度分析方法都必须提供可靠的数据.在药物成分应用的稳定性检测中,掺入上市药品前后应描述药物成分的稳定性（适当情况下）,包括与其他药物成分混合及掺入不同剂量情况下对稳定性的影响,在适当情况下应提供储存实验数据.对于药物成分在新西兰、加拿大、美国、欧共体或英国等国家中应用的情况,应提供监管的细节.这些细节应当包括药物成分是否作为治疗目的（允许的声明）、饮食补充或食品来规范.应当注意药物成分作为食品应用有助于安全性评价,但无法说明其在治疗目的上的有效性.同时还应提供药物成分在海外登记、应用或批准的所有确切的专用名称.
3药理毒理方面
在药理与毒理学研究中,首先是非人体药理和毒理学,指药物成分在体外或动物或其他实验室研究的细节.应当明确指出对药物成分的研究是否以推荐的形式或其他形式来进行.相关的参考应当引用并提供此引用的全文影印件.如果初始研究工作以除英文外的其他一种语言公开发表则必须提供有资质的翻译.如果应用文献检索,那么应当注明文件“检索文献-供参考”.此外提供的资料应当注明检索是否系统、检索的数据库、检索的标准、检索的结果以及结果摘 要.其次是人体研究,递交与药物成分相关（如果有）,特别是与推荐应用相关的人体临床研究、试验或流行病学研究/数据.应当明确指出,对药物成分的研究是否以推荐的形式或其他形式来进行.新药物成分推荐的剂量是否与提供的临床研究中记录的剂量一致,如果不一致应对更改给予解释.相关的参考应当引用并提供引用的全文影印件.如果初始研究工作以除英文外的其他任何一种语言公开发表则必须提供有资质的翻译.文献检索应注明文件“检索的文献-供参考”.此外提供的资料应当注明检索是否系统、检索数据库、检索标准、检索结果以及结果摘 要.第三,药物成分的相对安全性将通过安全性评价以确定拟采用的说明和声明.根据《药品广告条例》,如果一个含有新药物成分的药品拟采用的声明被禁止使用,那么这个药品需要注册,即使药物成分适合于纳入登记药品中.此外,应提供与治疗相关的证据,包括传统的补充医学证据,即提供传统应用的药物成分在特定情形下的证据.如果药物成分在传统上与其他成分共同使用,应当提供细节.如果补充医学证据应用史短于传统证据,则需要被其他证据支持,这包括其他国家的监管状况,药物成分的证据如上描述.在儿童与孕妇中传统应用证据也应当注明药物成分对该组人群是否建议使用.值得注意的是传统应用指由传统医学体系中的医生对药物成分的运用,这种运用得到广泛的认可,代表许多医生在长期实践中经验的积累.药物成分有效剂型、剂量、应用方法和说明也同样认可,药物成分特征非常清楚.补充医学是指预防或减轻疾病,保持健康状态的治疗方案,不需要依赖于西方医学的有效证据.4其他方面
对拟采用的药品剂型应提供含有药物成分的药品的剂型详细资料.拟采用的剂型、剂量（最大和最小）、给药途径、服药频次和药量计算基础都应提供.剂量应与特定的剂型相关并以上述人体临床研究为基础.
在副作用的标识方面,应当注明潜在可疑的副作用.应当注明检索数据库和其他资料的来源.除非有证据显示,一般认为药物成分不适用于孕妇或哺乳期妇女、儿童应用.推荐儿童用法应全面显示对不同年龄段儿童的安全性.除非有针对儿童的安全性证据,否则含有药物成分的药品都要求带有警示,如“不推荐X年龄以下的儿童使用”（X通常指12岁）.除非有针对孕妇或哺乳期妇女的安全性证据,否则含有药物成分的药品都要求带有警示：“不推荐孕妇或哺乳期妇女使用”.另外针对滥用药物的消费者,如应用剂量超过推荐剂量的若干倍,或应用相关的拮抗药品的消费者的风险也应当注明.
包含以上内容的申请资料递交TGA后,TGA评估递交的资料并单独进行毒理学等研究,在此环节无确定的时间范围,大概在12～24周.TGA完成研究后将申请资料和TGA研究报告递交至替代医药评价委员会（ComplementaryMedicinesEvaluationCommittee,CMEC）进行讨论,CMEC将建议TGA是否接受这种药物成分.如果药物成分被接受,TGA随后将通过这种药物成分列入可接受的成分目录中.一旦这种药物成分纳入目录之中,则有可能在随后药品递交申请中包含这一新的药物成分.
5总结与启示
通过以上可知,补充替代医药多归属于登记类（列册）药物.澳大利亚对其的管理登记经历了一个长期的发展过程[4].尽管登记药物相对的低风险性使其申请并未有注册类药物严格,仅需要提供有效性证据支持其适应症.但是澳大利亚对登记药物从药物成分、药理和毒理学评价、治疗声明、药品剂型及副作用等多方面同样执行了严格的规定.每一部分科学而详细的规范值得中药新药研究者借鉴.首先登记药物申请在药理与毒理学研究中将临床前研究同人体研究结合,将原始研究与文献检索实行区分,由此可以对药物药效与安全的可靠性进行客观评价.其次是更加注重药物的毒理研究保证列册药物的安全性[5],药物的毒理实验由特定的部门单独完成,保证结果的准确和可靠.第三,为了避免药物上市后夸大适应症,虚检测宣传等情况的发生,《药品广告条例》成为专门指导上市药品宣售行为规范的准则,有利于消费者客观实事求是的对待中药的疗效,杜绝欺诈现象的发生[6-7].第四,在副作用的标识中采用举证倒置的思路,即除非有明显的证据显示,一般认为药物成分不适用于孕妇或哺乳期妇女,儿童应用.有效的保护特殊人群药物应用的安全性.目前我国中药新药的研发还存在诸多的问题,需要不断地发展和完善.借鉴澳大利亚登记（列册）药物申请和评估流程,在中药新药研发过程中对于中药中的多种活性成分应当进行更为详细的说明,包括化学结构、鉴定和纯度检测方法、活性成分之间相互作用的稳定性以及中药主要成分在其他国家的监管情况等方面.对于中药复方制剂也应当规定指标成分的含量限度范围,对其含量限度范围与药效和毒理之间的关联性应当做进一步的研究,这些都应该提供尽可能详尽的资料.此外在中药新药研究过程中应特别注重特殊人群,如孕妇和儿童的用药安全性研究,这是国内诸多中药新药研发机构不能忽略的问题.因此中药新药不仅在临床前研究更应注重药物对于特殊人群的安全性评价；在新药上市后也应继续对特殊人群用药进行跟踪和随访,对其安全性进行长期评估.在此特别需要指出的是,我国中药新药研究的理论指导、实践操作、研发环境和管理条件等方面的综合实际情况与澳大利亚的列册药物申请要求有很大的差别,完全按照列册药物申请流程完全不符合我国国情.但是可以看出,中药新药的研究和发展还有很大的提升空间,需要结合现代科学技术在长期实践中不断的创新和提升.同时开展同先进国家药物评价、注册即上市后规范等的学术交流,促进中药国际化、现代化的发展.
[参考文献]
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Enlightenmentofdrugapplicationandevaluationproceduresofmedicines
registered（listed）inAustraliaonstudiesofnewtraditionalChinesemedicines
RENJian-xun,LIUJian-xun*
（BeijingKeyLaboratoryofChineseMateriaPharmacology,InstituteofBasicMedicalSciencesofXiyuanHospital,
ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China）
[Abstract]ModernandinternationalstudiesonnewtraditionalChinesemedicinesarethemaintrendofthedevelopmentoftraditionalChinesemedicinesatpresent.InAustralia,newtraditionalChinesemedicinesrefertoplementarymedicines,whicharemainlyregisteredandlaunchedaslistedmedicines.Theapplicationdocumentsofregistered（listed）medicinesinAustraliamainlycoverdetaileddescriptionofactivepharmaceuticalingredients,pharmacologicalandtoxicologicalstudies,dosageformandadverseeffects.Eachparthasdetailedspecificationsandinstructions,whichhelpsensurethatapplicantscouldaccuratelyunderstandtherequirementsinapplicationforregistering（listing）medicines,andprovidesveryimportantreferencetothestudiesanddevelopmentofnewtraditionalChinesemedicinesinChina.
[Keywords]Australia；registeredmedicine；procedure；newtraditionalChinesemedicine
doi：10.4268/cjcmm20142134
[责任编辑马超一]