多成分药物代谢学术思想在中医临床药学中的应用

[摘 要]多成分药物代谢可以界定为以多成分中各成分间转运蛋白及药物代谢酶相互影响为核心,以多成分同时测定为原则,以多成分环境影响每一成分代谢变化为重点的研究方向；完全区别于药代动力学与药效学研究.多成分药物代谢学术思想创新在中医临床药学研究中贯彻,将中医临床药学的整体辨证思维与药物代谢化学的具体分子思维结合,通过多成分间相互作用及其动态过程的阐述,可从学术思想和研究方法角度证明多成分药物代谢与中医临床药学的密切关联.因此多成分药物代谢可发展成为中医临床药学研究的一个有力工具.

[关 键 词]多成分药物代谢；学术思想；中医临床药学；应用分析

科学诠释的基础在于哲学理念,哲学、文化等因素对中医药学术研究方面的影响在一定程度上是至关重要的[1-2].在《中医药事业发展“十二五”规划》中,国家明确提出：通过知识创新不断丰富和发展中医药理论体系[3].在《2013年度国家自然科学基金项目指南》中,针对中医药研究,提倡将学术思想的创新作为第一要素,注意引进医学科学前沿领域以及其他现代科学的理论与技术并提倡多学科交融[4].因此,学术思想创新是中医临床药学等学科进一步发展提高的有效途径.目前看来,多成分药物代谢是发展较快的科研方向,从广义的多成分药物概念出发,中药可被视为多成分药物的一种,中药代谢也自然可被归为多成分药物代谢之中[5].但作为中医临床工具的中药,其独特的医学理论及临床实践决定了多成分药物代谢面对中医临床药学时需缜密分析,择需而用、据理而施.同时,虽多成分药物代谢SCI收录期刊论文在不断增加,但仍以实验论文为主,且多发表在药物及化学分析类期刊中[6],而有关多成分药物代谢的理论研究较少,学术思想创新和理论探索更难见,且未见多成分药物代谢学术思想及相关理论与中医临床药学相关的研究.

本课题组按照中药多成分同时显效并代谢的特点,结合中药在中医临床使用的实情,探索多成分药物代谢学术思想与中医临床药学体系结合应用,尝试阐述中医药的科学性.

1多成分药物代谢学术思想

多成分药物代谢可以界定为,以多成分中各成分间的转运蛋白及药物代谢酶相互影响作为核心,以多成分同时测定为原则,以多成分环境影响的代谢变化为重点的研究方向.

其学术思想体现为以多成分整体开展,既关注其中单一成分代谢动态,又关注各成分间相互影响的化学过程研究体系.多成分药物代谢是在药物代谢学（drugmetaboli）[7]基础上发展而来,其与药代动力学（pharmacokiics）注重药物的动力学特征（药物在体内含量随时间变化规律）,以及药效学（pharmacodynamics）注重药物的效应特征（药物作用及作用机制）有明显不同的科学界定.

多成分药物代谢主要研究在多成分共存环境下,各种成分的代谢动态过程及不断变化的多成分组成特点.可将服药前的中药成分复杂配伍,延伸到体内代谢转化过程的动态配伍中.本课题组在科研实践中,采用化学成分指纹图谱技术全程检测多成分代谢过程,分别对多成分在肠代谢、肝代谢及肾代谢的总体多成分组成进行了对比,发现了成分组成的差异[8].

单一成分药物代谢与多成分药物代谢是密切相关的研究,单一成分的代谢化学过程和代谢酶机制是多成分药物代谢的基础.多成分药物代谢扩展和深化了酶介导的各单一成分间关系,并在多成分同时测定原则下,总结了不同阶段代谢后的多成分组合配伍关系,本课题组对白芍药材中的多成分代谢研究过程从整体上定性说明了不同代谢阶段会产生代谢后总成分比例变化,不能只关注常见的单一成分[9].

多成分药物代谢学术思想对药物代谢学中的代谢性药物相互作用进行了实验探索和理论总结,形成了“时序横向并发、因果纵向关联”的,由序贯代谢（sequentialmetaboli）、并发代谢（concurrentmetaboli）和多重代谢（multiplemetaboli）3项基本内容组成的学术思想体系,并在此学术思想指导下,开发了以“消化循环双重灌流、血浆成分富集制备”为核心的关键技术；运用“动态跟踪、全程连续”的多成分即时分析监测手段构建研究方法.该学术思想指导的研究方法课题连续被国家自然科学基金立项资助,正在执行中.

2中医临床药学中的多成分药物代谢问题是一项重要内容

中药作为中医临床治疗疾病的主要武器,其多成分同时作用是已被公认的科学事实,但中药内含成分从口服进入机体,到发挥疗效经历的吸收、代谢、分布及排泄的各过程中,多种成分间的相互作用问题却研究甚少,已经成为阐述中药成分发挥临床药效的短板问题,亟需有适当的研究方法和学术思想对此开展系统研究.

同时,中医临床过程中,很多患者都有先期接受化学药物治疗的历史,化学药物的药酶诱导、抑制等作用对后期中医临床过程中的中药疗效产生极大影响,这种化药成分影响中药成分代谢的问题也是中医临床药学面临的重要课题.另外,中药成分进入机体后,不同成分经过不同代谢后产生的代谢产物间的相互作用,也是值得进一步研究的内容[10].

因此中医临床药学中的中药代谢问题应着眼于多成分代谢的即时、并行研究,以临床口服中药的“多成分整体动态代谢”和“单成分相互代谢影响”切入,借鉴现代医学临床药学相关的药物代谢性相互作用知识与技术开展工作,将中医临床药学中的中药成分代谢问题作为重要的研究领域开展系统性研究工作,从而推进中医临床药学的进一步发展.

3多成分药物代谢学术思想在中医临床药学中的应用分析

3.1中医整体观的学术思想需要多成分药物代谢整体思想的协调中医整体观认为人是统一的整体,构成人体的各组成部分,在物质代谢上是相互联系的,在形态结构上是不可分割的,在生理功能上是协调一致的,在病理变化上是互为影响的.中医认为人是精、气、神的统一的三位一体的整体[11],并从升降沉浮、四气五味、性味归经等角度利用中药治疗疾病；西医认为人是细胞、组织、系统的层次性整体,并从分子层面的受体、酶、蛋白等靶点机制寻找治疗疾病的化学分子.因此,从采用药物治疗疾病角度审视,当多成分药物将多成分代谢性相互作用作为整体考虑时,更接近于中医学的整体理念,并也将分子机制层面的研究方法带入到了中医整体认知的涵盖层面.

3.2中医临床药学中实际用药方式符合多成分药物代谢思想中医临床药学在中药学的基础上,更加专注于中药临床作用效果及反馈.在临床中药应用中,多依据“君臣佐使”和“七情合和”的原则对中药进行配伍组方来使用,很少用单味药来治疗某一疾病,即便是单味药单独使用,一味药中包含的成分可以达到几十甚至几百种,其中的有效成分就是一个复杂的多成分组合,是依靠多种成分共同作用产生的疗效作用[12-13].

另外,中药产生疗效作用的成分可能是中药原药材中并不存在的物质,这些真正有效的成分可能是在某些过程中,通过药物中各种成分相互作用产生的,也可能是药物进人体后,经过体内一些代谢过程产生的[14],所以基于中药在临床的使用特点以及本身多成分的特性,提出多成分药物代谢思想是符合实际的、科学的.

3.3中医临床药学中代谢的单成分研究积累已丰富,但亟需提升多成分整体研究化学成分作为药效物质基础是对中药疗效机制阐述的根本[15-16],每种单一的化学成分是在中医宏观整体观念指导下,遣方用药时,产生疗效的微观作用单元.

单一化学成分结构认知,已经在中药化学、天然药物化学等方面科研工作者的艰辛努力下,得到了充分揭示.这些单一化学成分的代谢知识,逐步在医学、化学、药理及药剂等方面科研工作者的不断探索中,不断地丰富积累.但单一化学成分全程代谢,亟需以代谢全程的时序流程顺序（例如消化道腔内代谢、消化道细胞壁代谢和肝内代谢）和空间位点差异（例如肠代谢、肝代谢和肾代谢）,进行全程式衔接的内含因果序列代谢分析.进而将这些单一成分作为整体,并关注它们之间的代谢性相互作用的整体表达结果研究更待深入；例如多成分间“代谢-代谢影响”研究,亟需从各成分的代谢过程分析相互间的代谢影响（药酶抑制成分与药酶底物成分的同时服用影响）；例如多成分间“代谢-转运影响”研究,亟需从成分的代谢及转运过程分析相互间的影响（肠细胞P-gp诱导成分与CYP450酶及P-gp共同底物成分的同时服用影响）[17-18].

3.4中医临床药学中的多成分代谢性相互作用问题研究技术和手段可支撑其发展化学成分跨膜转运机制研究透彻清晰,相关蛋白表达与功能研究进展迅速,跨膜转运控制及信号传导机制研究作为科学前沿,为成分吸收与代谢不断铺平道路；单一化学成分的代谢分子过程和机制阐述日见清晰,相关代谢酶的表达与功能研究不断深化；化学成分代谢的遗传因素日渐彰显,医学治疗中,针对药物代谢酶的个体化遗传差异逐渐明晰；化学成分代谢的病理学影响因素逐渐归纳条理,临床前代谢与临床代谢的衔接比较关系日臻完善；临床代谢试验研究的相关分析仪器及分析方法进步迅速,分析灵敏度,量化准确度、方法重现性等均有提高[18]；临床采样的体外试验用的组织活性维持、细胞培养技术、基因及蛋白序列结构分析结合多通道计算分析等技术手段提升迅速,高技术应用层出不穷；临床药学研究的动物在体试验替代法发展快速,新的在体功能维持设备和方法不断演进,实验动物外科精细手术模型操作成功率大大提升[19]；以中医临床疗效为指导的实验动物模型药效与多成分代谢结合的“暴露-反应”研究也进入到多成分并行监测层面[20].

3.5多成分药物代谢学术思想为中医临床药学发展提供支撑的可行性多成分药物代谢学术思想,以药物代谢学科稳定的理论体系、成熟的研究方法和技术路线为依托,以成熟的单一化学成分代谢研究的新模型、新方法和新技术结合分子生物学、蛋白质组学及计算机科学等前沿探索成果为带动,以化学成分代谢相互作用研究为指导,已经成为研究热点和前沿,并在不断补充完善,尤其是代谢性药物相互作用已被药品监督管理部门所重视.

同时,根据中医临床药学的实际情况,笔者的科研团队就多成分药物研究中的薄弱环节进行了系统性的切入分析,提出了相应的解决方案,例如针对中药多口服给药的现实,以序贯代谢和多重代谢方法开展多成分代谢研究,针对多成分研究中不同消化道和代谢部位的差异,对多成分的时序并发关联性研究及多重代谢序列及因果量化关联性研究方面,进行针对性优化,完全按照临床用药后的生理路径过程开展连续性探索工作.

4小结与展望

临床药学（clinicalpharmacy）是药学与临床相结合,直接面向患者、以患者为中心,研究与实践临床药物治疗,提高药物治疗水平的综合性应用学科.临床药学中最重要的内容是临床药代动力学和药物代谢学（重点关注代谢性药物相互作用）,随着药物代谢学研究的深化,及对药酶基因表达特征的规律认知,群体药代动力学等相关方向也飞速发展,但这些都局限在对单一成分的代谢研究上,未深入到多成分药物（例如中药）代谢研究的代谢过程成分配伍变化层面.

中医临床药学作为中医药学与临床实践相互沟通与交流的纽带和桥梁,加强中医临床药学的学科建设和科学研究具有重要现实意义和学术价值[21].研究多成分的中药代谢问题是中医临床药学的重要内容,但其不能只采用单成分药代动力学方法开展深入研究,需要进一步将成分间的相互影响下代谢过程充分考虑,形成符合中药多成分临床用药特色的研究方法.

总之,多成分药物代谢结合中医临床实际,对中药治疗疾病过程中动态的多成分代谢过程开展研究,在中医临床药学领域有别于中医临床药代动力学,并努力为中药临床疗效的现代科学机制阐述提供可靠的证据.当然,“多成分药物代谢”学术思想其本身仍待进一步完善提升,在继续加强理论支撑和技术开发的同时,也需要医药同仁多提宝贵意见,但依然坚信此方向是研究面向科学大格局,需要方法学创新[22]的直接实践.[参考文献]

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Analysisofmultiponentdrugmetaboliusedinclinicalpharmacy

researchoftraditionalChinesemedicine

LIUYang1,ZHAIHua-1*,ZHAOBao-sheng1,WANGJing-juan1,DENGQiao-hong1,

WANGGuo-peng2,ZHANGLei1,XIANGJia-mei1

（1.BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100102,China；

2.ZhongcaiHealth（Beijing）BiologicalTechnologyDevelopmentCo.,Ltd.,Beijing100055,China）

[Abstract]Multiponentdrugmetabolicanbedefinedasaresearchareathat,ratherthanpharmacokiicsandpharmacodynamics,isaconcerteddynamicmetabolicvariationofoneponentinseveralotherpoundscircumstancewiththeinteractionoftransportproteinanddrugmetabolizingenzymes,andthestudyofthedynamiccourseofmultipleponentustbesimultaneouslydetermined.BytheuseofmultiponentdrugmetaboliintheclinicalpharmacyresearchoftraditionalChinesemedicine（TCM）,itcanbeeausefultoolwiththeintegrationoftheoveralldialecticalmethodandtheconcretemolecularapproach.

[Keywords]multiponentdrugmetaboli；academicthoughts；clinicalpharmacyoftraditionalChinesemedicine；applicationanalysis

doi：10.4268/cjcmm20140737