本站原创前不久,由东南大学心血管病研究所、北京朝阳医院心脏中心主办,中华医学会心血管介入治疗培训中心等单位协办的“第十一届心脏血运重建暨急性冠脉综合征诊治进展研讨会”在古城南京隆重举行.东南大学附属中大医院心内科主任马根山教授出任本次学术大会的执行主席.
据记者了解,马根山教授在干细胞移植治疗心力衰竭、心脏血运重建、急性冠脉综合征以及各种心血管病的介入诊治等学术领域,倾注了20多年的心血,有着丰富的学科研究成就和临床经验.针对上述问题,本刊记者借马根山教授莅京参加学术交流活动之际,对他做了独家专访.
干细胞移植是当前的研究热点
采访一开始,记者首先向马根山教授提及了有关干细胞移植治疗心力衰竭的研究问题.
对此,马根山教授首先说：“干细胞移植是目前心血管疾病治疗研究领域的热点之一.目前常规的治疗手段只能缓解心衰症状,不能修复死亡或濒死的心肌,而干细胞是一类具有很强的自我更新能力及多项分化潜能的原始细胞,已有许多临床前试验表明干细胞移植可以通过修复和再生受损心肌,增强血管新生等作用,缩小心肌梗死面积,改善心功能.大量的医学研究证明,干细胞移植可能是治疗心肌梗死、再生心肌、防止左室重构和预防心功能衰竭最有希望的治疗方法,而且治疗手段简便、受益人群广,具有广阔的应用前景.”
回顾起干细胞移植技术的发展情况,马根山教授介绍说：“干细胞移植技术经历了从基础研究到临床应用的转变过程.目前国外陆续报道了几个相对较大规模的临床研究,包括REPAIR-AMI、ASTAMI、MAGIC、Cell-3-DES、TOPCARE-AMI亚组分析、BOOST试验18个月随访结果以及BOOST试验舒张功能研究等等；而在我国,关于干细胞移植的基础研究也日渐增多,这些研究所显示的结果肯定了干细胞移植治疗心血管疾病的效果,但大规模随机双盲对照临床研究仍相对较少.我相信随着研究的不断深入,国内关于干细胞移植的基础和临床试验的不断突破将会带给临床工作者更多的惊喜,将会使心血管疾病患者获益更多.”
马根山教授仍认为：“虽然干细胞移植治疗具有一些其他治疗方法无法超越的明显优势,但同时也存在许多悬而未决的问题,比如种子细胞的选择、移植时间及移植途径的选择、移植细胞的数量、干细胞治疗的安全性等等.未来应该进行更大样本、更长时间的大规模随机双盲对照多中心研究来进一步评价它的效果和风险.”
移植最佳“时间窗”尚无定论
据记者了解,干细胞种类繁多,但哪类干细胞可以应用于心力衰竭的治疗,在临床上应该如何选择合适的时机?
对此问题,马根山教授首先介绍说：“目前认为可用于治疗心力衰竭的干细胞主要分为肌肉类和非肌肉类细胞.其中肌肉类细胞包括：一是胚胎心肌细胞.这是最早用于临床治疗心梗的干细胞,能在缺血心肌内存活并分化,进而改善梗死心肌的功能.二是胚胎干细胞――ESCs.当受精卵分裂发育成囊胚时,内层细胞团的细胞即为胚胎干细胞.ESCs是一种高度未分化的细胞,在所有干细胞中,是分化潜能最广的一种,它可以分化成人体的任何细胞,但受及非自体移植的免疫排斥反应等影响,使对胚胎干细胞的研究受到了限制.三是骨骼肌干细胞,即S,又称骨骼肌成肌细胞,其可增殖分化成心肌样细胞而改善心脏功能.虽然目前不少学者采取各种方式增加骨骼肌干细胞和宿主干细胞之间的缝隙连接,但其致心律失常依然限制其在临床的广泛应用.最后一种就是心脏干细胞――CPCs.目前的研究证实,心肌在分化过程中,一定数量的干细胞以细胞簇的形式,停留在心脏干细胞龛,但内源性心脏干细胞体外分离、扩增和体内动员扩增,目前尚处于动物实验阶段.”
马根山教授继续介绍说：“非肌肉类细胞主要包括：一是骨髓干细胞,即BMCs.根据其特性和分化方向,可以分为造血干细胞、间充质干细胞、内皮祖细胞等.它们为多潜能干细胞,具备临床应用的特有优势,具有分化为心肌细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞的潜能,而且分化成的心肌细胞能与周围受体细胞进行有效的电机械耦合,可以弥补骨骼肌干细胞移植的缺点,也很容易从自身采集,这就避免了胚胎干细胞移植所面临的学纠纷；另外,自体骨髓干细胞移植不存在免疫排斥反应,因而具有其他移植方式所不可比拟的优越性.二是脂肪干细胞.脂肪组织源性干细胞――AD-SCs,是继骨髓干细胞之后,脂肪组织干细胞成为当今干细胞研究的又一热点.三是外周血干细胞,即PBSC.它是来源于外周血的干细胞的总称.目前国内外已在临床中应用粒细胞集落刺激因子动员外周血干细胞自体归巢,或者是采集、分离纯化的外周血单个核细胞悬液经多种途径注射入梗死区,已经应用于临床,并取得了一定的效果.”
马根山教授进一步解释说：“心肌梗死后何时开始行干细胞动员――即研究中常说的‘时间窗’问题,这是达到最佳治疗效果的关键.心肌梗死后梗死局部区域聚集大量中性粒细胞和巨噬细胞,有研究认为于心肌梗死后1小时进行干细胞移植,细胞存活数量明显少于梗死发生1至2晚移植,改善左室心功能及缩小瘢痕面积作用也明显低于两者；也有研究认为心肌梗死后早期给予干细胞移植,具有抗细胞凋亡等效益,因此,什么时候是最佳的细胞移植时机,目前仍无定论.目前病人发生急性心梗后,干细胞动员、移植的最佳‘时间窗’,还有待进一步的大型临床试验来证实最佳的时间点.”
谈及骨髓干细胞移植治疗心力衰竭的移植方式选择问题,马根山教授首先阐述说：“骨髓干细胞移植的方法有很多种,目前主要有开胸直接心肌内注射、经冠状动脉导管注射、经外周静脉注射、经皮介入心内膜下移植、干细胞自体动员、心肌补片等；但还没有确切证据表明哪种途径更适合干细胞的存活和‘定居’.有研究显示,在经冠脉注射、静脉注射、心内膜注射三种途径中,心内膜注射的安全性和耐受性更好,冠脉内注射植入细胞数量更多,而静脉注射没有显示出细胞的定植.目前研究多采用冠脉内注射方法,但该方法需球囊阻塞冠脉一定时间,可能加重心肌缺血,细胞悬液也可能造成冠脉内微梗死,而且移植是否增加支架内再狭窄问题还存在争议.另外,干细胞动员也是研究热点之一,但单纯干细胞动员疗效不明确,动员剂的安全问题限制其临床推广,目前多采用细胞动员后采集行冠脉内注射方式.”
马根山教授还认为：“目前,骨髓干细胞移植治疗心衰及改善心功能的机制尚未完全明确,多数学者认为可能与以下机制有关：一是细胞的分化作用.骨髓干细胞向心肌细胞及内皮细胞分化或者融合,这两种现象可能是并存的.二是骨髓干细胞促进宿主心肌的血管新生.三是骨髓干细胞的旁分泌作用.骨髓干细胞能分泌VEGF、IL-6、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子等多种细胞因子,促进毛细血管再生及干细胞向心肌细胞分化,改善梗死心脏的重构,增加心脏的功能.四是动员自体心脏干细胞.骨髓干细胞移植后可动员自体心肌干细胞或祖细胞,并在骨髓干细胞形成的微环境中分化及增殖成为心肌细胞,持续改善心脏功能.五是干细胞,特别是骨髓间充质干细胞,能选择性地降低细胞外基质基因表达,抑制心室重构.这些问题,均需要继续加强学科研究力度,才能更安全有效地应用于临床.”
干细胞移植治疗AMI
具有巨大潜力
在采访中记者了解到,目前马根山教授负责着一个国家自然科学基金课题――磁共振成像（MRI）分子影像技术示踪磁探针标记干细胞的相关研究.由此,马教授谈到了分子影像学技术在干细胞移植研究中具有的独特优势和巨大潜力.
马根山教授认为：“在干细胞的研究中,要了解干细胞移植后在体内的生物学行为,离不开干细胞示踪.为了追踪观察移植细胞在宿主的存活、滞留、分布和转化情况,必须将干细胞加以标记,以便识别和监视.而MRI分子影像技术可以示踪磁探针标记的干细胞,它具有有效成像时间长,可观察细胞的动态迁徙过程,空间时间分辨率高,对比度好等特点.”
马根山教授继续介绍说：“目前我所负责的一个国家自然科学基金课题恰好是关于这方面的研究.我们通过超顺磁性氧化铁――SPIO,可标记自体骨髓间充质干细胞,进而通过7.0T MRI对其在心梗动物模型上进行活体示踪.我们发现MRI分子影像技术可观察细胞的动态迁徙过程,空间时间分辨率高,但是我们通过病理学示踪也发现部分移植细胞死亡后被巨噬细胞吞噬,其中含有铁离子,因此,我们很难分辨是磁探针标记的活细胞还是细胞死亡后释放的自由铁离子.SPIO不是一种理想的示踪剂.虽然目前分子成像方法还有PET、SPECT及近红外成像等,但它们各有利弊.我们应该应用多模态方式综合评价移植的干细胞在活体内存活、滞留、分布和转化情况.”
马根山教授曾就干细胞移植与其他治疗措施的联合应用做了多年的研究探讨,他在采访中还向记者介绍了相关的进展情况：“由于干细胞移植前需经体外扩增或分离,为表达载体的体外转染提供了一个理想的时机,并且移植入心肌的细胞成点状分布,为基因治疗提供平台,有利于分泌的蛋白扩散到整个梗死区域,因此骨髓干细胞移植结合基因治疗在缺血性心脏病中有着广阔的应用前景.我们在这方面也做了很多工作,包括血红素氧化酶基因修饰的骨髓间充质干细胞及组织激肽释放酶基因修饰的内皮祖细胞移植治疗急性心肌梗死的研究等；我们还通过细胞移植与细胞因子――如SDF-1,或他汀类药物联合应用治疗急性心肌梗死；另外,我们也通过缺氧预适应改善心脏干细胞的促存活、抗凋亡等效应,进而将细胞移植入缺血心肌后改善心脏功能,并且取得了一定的成绩.”
在结束这个话题前,马根山教授展望说,尽管干细胞移植面临着诸多问题,尚处于研究探索阶段,但干细胞移植技术作为治疗急性心肌梗死(AMI)的一种崭新的独特手段,显示了强大生机,其临床效果已被较多学者所接受.不难想象,随着基础研究的不断深入与基因及细胞因子等联合治疗,为干细胞治疗心肌梗死提供了更为广阔的发展前景!
关注学科热点,
从“心”引领学科发展
记者在采访中提到马根山教授出任大会执行主席的“第十一届心脏血运重建暨急性冠脉综合征诊治进展研讨会”时他介绍说：“那次会议秉持了‘继续关注心脏血运重建以及急性冠脉综合征的最新研究进展’的宗旨,采用了特邀专题讲座和手术演示的形式,为国内外心血管专家、学者在基础、临床、科研与教学等领域提供了一个广泛交流和学习的平台,并为心血管界同仁把握冠心病防治和诊疗研究新动向提供了最新信息.通过国内外专家的交流、分享研究成果,达到了‘共同促进、共同发展’的最终目的.”
马根山教授进一步介绍说：“在那次会议上,中国医师协会心血管内科医师分会会长霍勇教授,上海复旦大学附属第一医院葛均波院士,南京医科大学第一附属医院、江苏省医学会心血管病专科分会主任委员曹克将教授,东南大学附属中大医院刘乃丰院长等出席开幕式并致辞.刘乃丰院长对国内外专家多年来给予东南大学附属中大医院,尤其是心血管内科的巨大帮助表示衷心的感谢,并从老龄流行病学的角度与大家分享了《血管衰老分子机制与临床意义》,让与会者获益匪浅等”
采访到最后,马根山教授还向记者简略介绍了由他担任科主任的东南大学附属中大医院心内科的科室建设和发展情况.
马根山教授说：“我们科始建于1963年,1978年被铁道部批准为硕士学位授予点,2006年被教育部批准为博士学位授予点,是教育部直属‘985’、‘211’重点大学的重点学科、江苏省临床重点专科和原卫生部首批冠心病介入培训基地,培养了大批高素质、高技术的医学专业人才.医院依托东南大学高水平的学术平台,以临床医学与基础医学有机融合的新型模式,增强临床和科研创新能力,培养优秀复合型人才,为患者救治提供强大的科技和人才支持.”
马根山教授接着介绍说,该专科一直坚持加强医学影像与介入放射学、重症医学、麻醉科及心胸外科等多学科的交叉融合,大大提高了对急、重症和疑难患者的诊治水平.他们与德国UIm大学、澳大利亚摩洛西大学、瑞典隆德大学及白俄罗斯国家心血管疾病科学研究中心等建立了稳定的临床和科研合作关系；同时,该科还积极主办或承办国际学术研讨会,举办省级以上继续教育项目和冠脉介入医师培训班,以增进国际、国内学术交流,发挥学科带头作用.重视引进国际高水平学科带头人,每年选拔优秀的中青年骨干到国外进修学习,为学科建设的可持续发展储备和培养人才.
专家简介
马根山,教授,主任医师,博士生导师,现任东南大学附属中大医院心内科主任.兼任美国心脏病学学会委员、中华医学会心血管分会冠脉介入心脏病学组委员、心血管内科专科医师考试专家委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会常务委员、国家自然科学基金同行评议专家组成员、国家教育部国际合作项目评审专家,担任多家医学期刊编委和特约编委等职.擅长各种心血管病的介入诊治,尤其是冠心病的介入治疗技术在国内享有较高的声誉,已独立完成和指导完成冠状动脉球囊成型术和支架术5000余例,组织和主持国际性冠心病血运重建学术会议9次.完成和承担国家自然科学基金2项,省部级课题11项,获江苏省科技进步奖5项,江苏省卫生厅新技术引进奖10项,获得发明专利1项；培养指导博士研究生11名,硕士研究生20名；在国内外核心期刊发表论文60余篇,主编和参编专著9部.