本站原创[摘 要 ] 总结本院医院制剂灭菌方法的现状、各种方法灭菌时的注意事项及存在问题,通过查阅文献、总结资料、查看医院灭菌器械使用说明等,发现本院现用的灭菌方法虽能保证医院制剂微生物符合国家法定质量标准,但都存在一定的问题,因此,急需找出适合本院的新的灭菌方法.
[关 键 词 ] 医院制剂；灭菌方法；查阅文献；新方法
[中图分类号] R953 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2013）12（a）-0187-02
医院制剂即医疗机构制剂,是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂.医疗机构制剂应是市场上没有供应的品种,本院的院内制剂主要是中药制剂,由于中药制剂原料的特殊性,为了保证中药制剂质量,使制剂微生物符合国家法定质量标准,必须提高生产中的卫生条件,加强原辅料的前处理,保证制备过程中的操作条件,加大灭菌技术的应用.为此,多年来本院从原料灭菌和成品灭菌两个主要环节着手,同时提高生产环境的各项要求来确保本院制剂的质量,其中灭菌是制剂制备过程中保证质量的一项重要的操作,灭菌时必须根据药物的性质、剂型特点等选择灭菌方法,以保证药物的治疗作用、稳定性和用药安全.本文就本院医院制剂的染菌因素、防菌、灭菌方法及存在问题报道如下.
1.医院制剂染菌的主要因素
1.1 原药材的污染
原药材大都是天然物质,采收时一般仅在产地粗略加工,不做灭菌处理,而且包装比较简单,因此大都带有大量微生物.
1.2 辅料的污染
制剂生产中的辅料糊精、白糖、蜂蜜等大都购置于食品生产厂家,由于食品行业的规范要求与药品行业相比较低,工作人员在工作过程中对机械、工具等灭菌处理不够彻底,易造成细菌污染.
1.3 半成品污染
制剂生产过程中的药材原粉、水提液、浓缩液、浸膏在一定的湿度、温度下因存放时间过长、保存方式不当等原因,易导致细菌滋生而发生菌变.
2.综合性防菌措施
综合性防菌措施是在制剂生产的整个过程中使产品达到卫生标准的重要手段,如工作人员用乙醇擦洗双手,口罩、工作服、工作帽用热压灭菌,紫外线等照射生产空间,机械设备严格按照清洁规程洗涤,小型工具及包装用器具用乙醇浸泡或熏蒸,玻璃器皿采用干热灭菌.
3.本院制剂生产中应用的灭菌措施
3.1 中药液体制剂的灭菌方法
中药合剂、糖浆剂、口服液等液体制剂因含有水分和糖分较多,为微生物的滋生提供了条件,因此,液体制剂的防腐灭菌尤显重要,除了常规措施、热灌封、加苯甲酸钠作防腐剂外,本院还采用了湿热灭菌法和微波辐射灭菌法.
3.1.1 湿热灭菌法 湿热灭菌法利用高压饱和蒸汽或流通蒸汽灭菌、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质及核酸发生变性而杀灭微生物的方法,在中药合剂、糖浆剂、口服液等液体制剂中广泛应用.本院多年来生产的许多液体制剂,如退热合剂、麻杏芩龙合剂、清咽利咽合剂、清消口服液等均采用湿热灭菌法,灭菌后经药物检测没有任何致病菌或真菌的存在.生产中使用的是卧式热压灭菌柜.
高压蒸汽灭菌法的优点是灭菌彻底,效果好,方法简便易行,缺点是灭菌时需经高温高压作用,通常会破坏成分,降低疗效.
3.1.2 微波辐射灭菌法 微波是一种高频率的电磁波,具有很强的穿透性,能被含水的菌体吸收.微波辐射灭菌法就是利用微波的这一特性采用2450 MHz的振荡频率,快速震荡菌体内水、脂肪、蛋白质、多糖等极性分子,进而使分子间相互碰撞而迅速产生大量的摩擦热,快速杀死各种芽胞、细菌,以达到灭菌的目的.微波辐射灭菌适用于对湿热敏感的药物,用于水性药液灭菌,主要依赖产生热效应,一般使用微波灭菌机,微波频率为3×102～3×105 MHz.常见有2450 MHz直波导微波机、2450 MHz隧道式微波加热器、2450 MHz组合波导微波机.本院使用的是2450 MHz隧道式微波加热器.微波灭菌不仅适合于液体药物,同时也适用于丸剂、片剂、中药饮片等固体药物.灭菌需要时间较短,一般只要几分钟或几十分钟.
微波辐射灭菌最大的优点是灭菌时间较短,对一些有效成分不太稳定的药物也基本没有什么影响,是一种安全、有效、省时、无污染、前景广泛的灭菌技术.研究显示,长期暴露于大功率微波可致睾丸损伤和白内障等病变,长期置身于小功率微波中,可引起神经功能紊乱.由于目前许多微波设备造价高昂、体积庞大,大量占用厂房,以上因素造成微波灭菌法在本院使用受限[1-2].
3.2 固体制剂的灭菌
中药固体制剂如丸剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂等采用加热灭菌、过滤除菌等方法都不能用,结合医院的实际情况,本院应用乙醇蒸汽灭菌和60Co-γ辐照灭菌.乙醇蒸汽灭菌在本院主要用于药材饮片的前处理灭菌,对于乙醇蒸汽灭菌仍达不到微生物限度检查的制剂,则采用60Co-γ辐照灭菌的方法灭菌,主要用于固体制剂成品的灭菌.此两种方法的比较见表1[3],本院生产的所有固体制剂如和肝颗粒、参花降糖丸、中风皂贝化痰胶囊、玉屏风散等均采用上述两种灭菌方法,经药品检验机构检测符合标准.
3.2.1 乙醇蒸汽灭菌 乙醇蒸汽灭菌的杀菌剂是一定浓度的乙醇,通过加热汽化对被灭菌药物进行熏蒸达到杀菌目的,杀菌机制是乙醇渗透到微生物细胞及其芽胞壁内使蛋白变性,从而杀死微生物[4],主要用于中药材饮片的灭菌,生产中本院使用乙醇蒸汽灭菌柜.它的操作规程是：使用前检查各阀门是否正常,空柜试压若发现蒸汽或真空各阀门有漏气现象应维修至正常后再使用；药材装柜时要求药材的含水量应在20%左右,过干灭菌效果不好；把药材用布袋或编织袋装好后放入柜内,最好一次能把柜装满（节约乙醇）；用3～5支6点温度计在柜内不同部位的药材内放置；预热时保持蒸汽压力在0.2～0.3 MPa,加热直到温度达到80～90 ℃,并保持2～3 h；抽真空时打开真空阀门使柜内负压达到0.08 MPa左右,一段时间后若压力不再下降即可加乙醇；加乙醇要求浓度为90%,保持蒸汽压在0.1～0.2 MPa,吸入速度保持18～20 L/h,吸入完毕后关闭乙醇进入阀和蒸汽进入阀；灭菌时间为12 h,出料时不能见明火,防止爆炸事故发生. 乙醇蒸汽灭菌可以取得较好的灭菌效果,特别是对中药材饮片的灭菌（经本院使用发现,中药饮片经乙醇蒸汽灭菌后卫生学合格率达100%）.袁灵等[5]将自制的冬凌草浓缩丸适量放入电热恒温真空干燥箱中,在真空环境下,通入乙醇蒸汽,温度调至75℃,灭菌30 min,并记录灭菌前后的真空表读数,结果显示,灭菌前杂菌不合格,真菌符合标准,灭菌后两者均符合标准,灭菌前后的样品外观、崩解时间无差异,灭菌后的水分较灭菌前有不同程度的降低.不过乙醇灭菌也存在一定的问题,除了消防安全的问题,乙醇残留和对成品性状的影响也是一个关键问题.
3.2.2 60Co-γ辐照灭菌 60Co-γ辐照灭菌是冷灭菌法,主要利用60Co产生γ射线对药剂进行照射,射线通过对核糖核酸、蛋白质、酶等进行直接或间接的破坏,使微生物死亡而达到灭菌目的.通过哈斯、苏德模、李耀维等[6-8]人的研究表明,该方法有以下优点：①不产生热效应,经辐照过的药物温度仅升高2～3 ℃,对热敏成分不会有任何影响；②因射线穿透力较强,适合用于中药成品的消毒灭菌,有效地预防二次感染.经本院自制4种不同剂型10批半成品、成品的随机抽样检查表明,半成品与成品合格率相差较大,经60Co-γ辐照灭菌后,成品微生物限度检查合格率达100%.
60Co-γ辐照灭菌是目前经济、有效、省工省时、不污染环境的有效方法,在本院多用于成品的后期灭菌,但人们对这种辐射方法的使用较为慎重,因为该方法的不足之处是,随着辐射剂量的增加,对药物中维生素的破坏、变色、变味等加重,另外,人们也担心服用辐射过的药物会诱发癌症和出现致畸、突变等.
综上所述,本院现用的灭菌方法都存在或多或少的不足之处,理想的杀菌方法应是杀菌彻底、药效没有损失、不产生毒素及未知物、造价低、方便操作、适合本院的生产设备要求需要.如何做到这几点需要本院乃至所有药学工作者的共同努力.
[参考文献]
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[5] 袁灵,赵江红,张向东.中药丸剂乙醇蒸汽灭菌法的研究[J].河南中医药学刊,1996,11（5）：12-14.
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[7] 苏德模,王藏徐,许华玉,等.60Co-γ射线辐照灭菌中成药的最佳辐照剂量选择[J].药物分析杂志,1990,10（5）：280-283.
[8] 李耀维,杜果仙,张素梅,等.软膏剂γ射线辐照灭菌探讨[J].激光生物学,1994,3（2）：463-466.
（收稿日期：2013-07-31 本文编辑：袁 成）