本站原创随着临床药物应用种类的增多,药物引发的各系统器官损害逐渐引起临床各科的关注,肾脏在其中扮演了举足轻重的角色.它不仅是药物损伤的靶器官,而且由于肾脏是大多数药物及其代谢产物的排泄器官,肾功能减退导致的药物及其代谢产物蓄积是导致其他系统损害的重要因素之一.早期识别药物性肾损伤,合理调整给药剂量是保证患者安全用药的重要手段,也是各科医生应当掌握的基本技能.
药物导致的肾损害
药物导致的肾脏损害的原因主要有以下几方面:①随着医学科学的发展,新药物不断应用于临床,而大多数药物是肾脏排泄的,容易损害肾脏.②随着介入诊断和治疗技术的发展,造影剂的使用越来越广泛.③随着社会经济的发展和医学水平的提高,人类寿命不断延长,老年人的社会构成增加,老年人的肾脏老化和萎缩更容易发生肾脏损害.
药物性肾脏肾损伤的形式包括:①药物过敏性间质性肾炎(AIN):AIN是急性肾功能衰竭的常见病因,更是医源性急性肾衰竭的主要原因.有过敏体质者发生AIN的几率较高,患者可有或无全身过敏表现(发热、关节痛、药疹、高嗜酸粒细胞血症等),肾脏表现为少量蛋白尿(肾小管性蛋白尿明显,白蛋白尿通常≤1 g/日)和肾功能急性减退.患者往往有与肾功能不平行的低钾血症、较重的贫血和酸中毒,可出现尿糖.像皮肤过敏一样,除了已知对某药过敏或过敏体质,很难预料急性药物过敏性间质性肾炎,关键是当使用某种药物后出现肾功能急性减退时要想到这种可能性,及时停药.当与急性肾小管坏死鉴别诊断困难时需要肾活检协助诊断.易引起急性间质性肾炎的药物见表1.②急性肾小管坏死:药物引起的急性肾小管坏死一般有明确的危险因素,例如各种原因导致的绝对循环容量不足和相对循环容量不足时,肾脏灌注相应减少,使用易产生肾毒性的药物时,往往会导致急性肾小管坏死.急性肾小管坏死表现为少量蛋白尿和急性肾功能减退.与急性间质性肾炎的区别是贫血较轻、不出现糖尿,必要时需要肾活检协助诊断.
合理药物剂量调整是保障
对于存在肾功能减退的患者,临床医生在临床用药过程中应当注意以下几个问题:①肾功能损害会影响药物吸收、分布、代谢和肾脏清除,从而使药物在体内的蓄积造成机体多系统损害,出现肾脏、肝脏、骨髓和神经系统等毒性.如β内酰胺类抗生素的血药浓度增高还可引起神经系统损害,表现为意识改变、嗜睡、椎体外系症状,严重者可出现抽搐甚至死亡.红霉素、氯霉素的肝脏毒性,链霉素的耳毒性,呋喃类的周围神经毒性,多黏菌素的呼吸抑制作用以及大剂量青霉素可引起惊厥等.②低蛋白血症患者,常规药物用量可导致较高的游离药物浓度,可增加治疗窗窄的药物毒性.③酸中毒等病理、生理状况可降低或增加药物的蛋白结合力,从而增加或降低游离药物浓度,而增加毒性.
因此,临床医生在使用药物之前,应对患者的症状、体征、肾脏病类型和肾功能状况以及血清白蛋白水平进行全面评估,了解拟使用药物的药代动力学,然后根据肌酐清除率或肾小球滤过率(eGFR)对药物的初始剂量和维持量进行调整,如减少剂量、延长给药间隔或两者兼之,这是保证安全用药的重要手段.
慢性肾病(CKD)患者 CKD对药代动力学的影响复杂多样,使得对药物剂量调整难以用单一模式进行.许多专著,如美国医师学院出版的《成人药物剂量调整指南》等,都有某些药物在较大GFR范围内的药代动力学特征和药物剂量调整方法的描述,查阅这些专著是指导临床药物剂量调整的较好方法.从这些信息可获得药物首次剂量和维持剂量的调整方法.应当注意,所有这些信息都应当结合患者具体病情和合并用药情况使用.如果从教科书和文献资料不能获得推荐剂量,则可计算适当的药物剂量.一般根据药物血浆半减期(t1/2)和患者肌酐清除率,决定用药剂量和方法.
计算药物剂量调整因子(Q):
Q等于1-Q等于1-[fe×(1-1/病人Scr)]
fe是药物经肾脏排泄的百分数,可从药理学书籍中获得,Scr的单位是mg/dl.
如果维持每次药物剂量不变,用药间隔为“肾功能正常时的用药间隔/Q”.这种方法往往导致血药浓度波动较大,治疗窗较窄的药物容易引起不良反应.临床工作中,为了杀灭致病微生物,往往希望血中维持一定的抗菌药物浓度,因此更合理的方法是调整每次给药剂量,而不改变用药间隔.
肾功能不全时的每次用药剂量等于肾功能正常时的剂量×Q
若同时选择更改剂量和间隔,检测设已经选定用药间隔,则每次的剂量可以用公式计算:
每次用药剂量等于肾功能正常时的剂量×Q×选定的用药间隔/正常用药间隔
上述计算公式受严格的适用条件限制,简单照搬而忽略监测的做法是不可取的,另外,参照教科书和文献资料推荐的药物剂量也不保证百分之百可靠,因为患者复杂多样,影响药代动力学的因素很多,如药物-药物以及药物-食物相互作用等.CKD患者常伴有低蛋白血症,药物与蛋白结合率相应减少,药物游离部分增多,药物作用和药物不良反应也相应增强.另外,随着年龄的增长,肾脏重量减轻,肾功能减退,但同时由于肌肉萎缩,血清肌酐水平升高并不明显.因此老年人血肌酐水平不能作为衡量肾功能和用药的指标.由于多数药物在肝脏灭活,在肾脏清除,肾衰竭时若伴有肝功能不全,则更应减量.基于上述原因,临床应用中应当特别注意监测疗效和不良反应的发生,必要时进行血药总浓度或游离浓度监测,不断调整药物剂量.
肾脏参与了大多数抗生素的排泄,CKD患者在应用抗生素时必须进行剂量调整,如氨基糖苷类、青霉素类等.有些药物大部分经肾外排泄,剂量不需要调整,例如红霉素、林可霉素、氯霉素、头孢哌酮和头孢曲松钠主要由肝胆系统代谢排泄,在严重肾功能减退时,血药浓度不致明显增高,半衰期无延长,且药物本身毒性小,故不需调整剂量.
维持性透析患者需肾脏替代治疗患者的药物清除量等于机体的清除量与替代治疗清除量之和.如果替代治疗清除量较大,除了需要根据肾功能状况调整药物剂量外,还要根据透析的清除量对剂量进行调整或补充:由于血液透析是一种间断治疗,应每次透析后补充被清除的药物,由于腹膜透析是一种持续治疗,应根据机体清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量和用药间隔.
血液透析过程中,药物通过弥散从血中清除,其清除率决定于药物特性、患者特征以及所选择的治疗模式.分子量<500道尔顿(Dalton,D)的药物可以自由通过普通透析膜,蛋白结合率>90%或药物分布容积很大的药物难以通过血液透析清除.高通量透析能清除分子量较大的药物.可通过选择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延长透析时间来提高药物的清除率.对于非蛋白结合的药物,透析清除率可以计算为:
透析清除率等于尿素清除率×60/药物分子量
而高通量透析时,由于透析器的膜孔径较大,而大多数药物的分子量<1 500道尔顿,因此药物清除主要和药物的分布容积以及蛋白结合率有关,当然也和透析能达到的Kt/V有关.由于持续肾脏替代治疗(CRRT)也常常使用高通量滤过器,因此,影响CRRT对药物清除的因素和普通高通量透析相似,由于药物清除与尿素清除成比例,因此,可用尿素清除率估计药物清除率.
腹膜透析与血液透析相比,清除药物的能力较低,一般来说,如果血液透析不能清除的药物,腹膜透析也不能清除.腹膜透析的药物清除率可计算为:
透析清除率等于尿素清除率×(60/药物分子量)1/2
由于药物的分子量各不相同、蛋白结合率也不尽相同,因此难以用单一公式表述单次透析药物的清除量.对于治疗窗窄并且不良反应大的药物,应当及时检测患者对药物的反应,必要时进行血药浓度监测.为了更好地监测血药浓度,一般在用药4~5个半衰期后,达到稳态血药浓度时进行.在药物分布均匀后立即采血可获得血药峰浓度,而在下次用药前采血可获得血药谷浓度,用于判断稳态血药浓度是否在要求的治疗窗,并帮助调整下次给药的间隔和剂量.
结语
用药不当会造成肾功能受损,尤其是在肾功能受损情况下,药物的吸收、分布、代谢和清除均受到影响,导致药物或其代谢产物体内蓄积,引起机体多系统并发症.因此,要根据药物的药代动力学特点及肾功能进行剂量调整.最安全的药物调整方法是参考药物治疗学专著,对于新药或专著中没有涉及的药物可参阅相关文献,如果上述方法无效,可用公式推算.由于药代动力学存在个体差异,无论使用何种方法,都应当注意进行不良反应监测,必要时进行血药浓度或游离血药浓度监测.