本站原创摘 要 目的：探讨皮贴雌激素在不孕症治疗中的应用.方法：入选诊断为不孕症需用外源性雌激素的患者,排除外输卵管等其他因素所致不孕症及不适合用药的疾病.应用皮贴雌激素进行治疗,观察用药前后宫颈黏液Insler评分及子宫内膜厚度的变化,并对应用CC/HMG患者加快卵泡发育的影响,用阴超监测子宫内膜厚度和卵泡大小,测定体内雌激素水平的变化,以及情况.结果：应用皮贴雌激素3～4 h即可达到有效的血浆浓度并保持在这个水平达7 d之久,改善宫颈黏液性状、量增加变稀薄,拉丝度增加,子宫内膜增厚,促进卵泡发育成熟,妊娠率增加.结论：皮贴雌激素可改善宫颈黏液的性状,促进子宫内膜的生长,促进卵泡的发育并增加妊娠率,提示其可应用于生殖医学尤其是不孕症的治疗中.
关 键 词松奇 皮贴雌激素 不孕症 妊娠率
中图分类号：R977.12； R711.6 文献标识码：B 文章编号：1006-1533（2013）09-0029-04
Application of Fem-7 patch in the diagnosis and treatment of infertility
ZHANG Ronghuan1, ZHANG Linghao2, SONG Jianhong3, SUN Dawen4, GU Yicun5
（1.Shanghai Tianlun Hospital, Shanghai 200434, China； 2. Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China；
3. Shanghai Yangpu Area Center Hospital, Shanghai 200090 ,China； 4. Shanghai Luwan Area Center Hospital ,
Shanghai 200020, China； 5. Shanghai Huangpu Area Center Hospital, Shanghai 200002, China）
ABSTRACT Objective： to investigate the improvement and adjustment of conception factor of barrenness patients who he applied Fem 7 estradiol patch, and to promote the clinical observation of conception effect. Methods： Eight hundred and niy eight cases who are diagnosed as barrenness and need exogenous estrogen are selected. The patients, for whom other inpetent diseases are excluded, accept therapy as request. The changes of cervical mucus （CM）, endometria and the effect of HMG on follicular development before and after medication are observed. The endometria thickness, egg follicle size, the changes of estrogen level and ultimate conception are detected. Results： The effective plaa concentration can be reached within 3～4 hours after application of Fem 7 patch and retained for 7days. Conclusion： The application of Fem 7 patch in the barrenness of generation medicine can improve the quality of cervical mucus, promote the growth of endometria, accelerate follicular development and increase pregnancy rate .
KEY WORDS Fem-7； estradiol patch； infertility； pregnancy rate
雌激素已广泛地应用于更年期及绝经期女性,通过激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）缓解更年期症状,预防骨质疏松[1].随着雌激素的广泛应用,在生殖医学领域,已有初步报道雌激素具有促进子宫内膜生长、促进卵泡发育成熟、改善宫颈黏液性状的效果[2-3],将其应用于治疗不孕症成为可能.我们自2005年7月至2011年12月,对898例不孕症患者进行了多中心诊治观察,取得了较好的效果,现报道如下.
1.材料和方法
1.1 材料
德国默克公司生产的第三代无色透明半水合雌二醇基质型贴剂,即松奇25贴剂（Fem-7,皮贴雌激素）,剂量1.5 mg/贴,活性成分（17β-雌二醇）稳定释放50 μg/24 h,作用时间7 d.
1.2 研究对象和方法
不孕症门诊入选患者898例,实验组449例,对照组449例.其中上海天伦医院442例,上海市杨浦区中心医院132例,上海市黄浦区中心医院216例,上海市卢湾区中心医院108例.均诊断为不孕症,需补充外源性雌激素又无应用雌激素的禁忌症的疾病：如排除子宫肌瘤、子宫内膜异位症等；子宫内膜经检测均小于8 mm.实施方法：①于月经周期的第5 d开始应用,将皮贴雌激素贴于下腹两侧,即2贴/次.视月经周期时间及卵泡发育状况,连用1～3周,子宫内膜能够达到8 mm以上为有效.以8～12 mm效果为佳.以改善宫颈黏液性状,至基础体温（BBT）上升排卵止.②于后试验（PCT）检测前2～7 d应用,每例2贴.③配合应用,周期第5天开始应用,每次2贴,1～2次.④子宫内膜较薄,B超下小于8 mm（黄体功能不全）患者中的应用449例.⑤配合人绝经期促性腺激素（HMG）的使用.⑥贴片停用时间：注射促排卵药物后3 d.不受时间长短的影响. 1.3 观察内容
①雌激素水平的变化：于月经第5天开始应用,测定皮贴雌激素应用前及应用后4、8、12、24、48 h血浆雌二醇（E2）水平,在上海市南洋放免检测中心采用化学发光法进行检测.②宫颈黏液的变化：观察并记录用药前后宫颈黏液评分（采用Insler评分法）,由4项12分组成,包括宫颈黏液量、黏液拉丝长度、宫颈口大小、宫颈黏液羊齿状结晶（电吹风吹干后镜检）等,记录用药后24、48、72、96、120 h变化值.③ 子宫内膜厚度的变化：分别于用药前及用药后48、72、96、120 h,采用超声观察子宫内膜厚度.④对HMG加快卵泡发育的影响.HMG规范用药：HMG 150 U,肌内注射,月经周期第5、6、7、9、11天,每日1次,于第5天开始应用皮贴雌激素至排卵、BBT上升止.卵泡的发育状况由阴超来检测并记录,记录时间为用药前、用药后48、72、96、120 h.⑤使用过程中注意事项： 3例出现皮贴处轻度皮疹,不影响使用,可适当更新部位而缓解；5例出现皮贴处瘙痒,均较轻,无需处理,取下后自行消失.
1.4 统计学处理
采用SPSS 8.0统计学软件进行分析,组间比较采用t检验.
2.结果
2.1 用药前后雌激素水平的变化
临床观察4项结果,记录如下：皮贴雌激素通过皮肤进入血液循环,临床观察实验组449例,2 940次血清中用药前及用药后4、8、12、24、48 h血清E2（pg/ml）测定结果见表1.
2.2 用药前后宫颈黏液性状及Insler评分的变化
皮贴雌激素应用后宫颈黏液性状的变化主要有：黏液变稀薄,量增多,拉丝长度增加,宫口逐渐开大,羊齿状结晶变粗大.用药前及用药后24、48、72、96、120 h宫颈黏液Insler评分结果见表2.显示用药后Insler评分较用药前显著增加,有统计学意义（P<0.01）.
2.3 子宫内膜厚度改变
实验组 449例均有子宫内膜生长增厚.用药前及用药后24、48、72、96、120 h超声检测的子宫内膜厚度结果见表3.两组比较具有显著差异（P<0.01）.
2.4 对超促排卵患者卵泡发育的影响
在超促排卵患者中应用皮贴雌激素前及应用后24、48、72、96、120 h超声监测卵泡发育均良好（表4）. 两组比较具有显著差异,有统计学意义（P<0.01）.
2.5 妊娠率
449例应用皮贴雌激素患者中,观察周期数461个,临床妊娠175例,妊娠率39%,周期妊娠率为37.9%,对照组的周期妊娠率为15%.
3.讨论
3.1 月经周期中雌激素变化与宫颈黏液分泌、子宫内膜的厚度及卵泡发育的相互关系与影响
月经周期的形成与调节是下丘脑-脑垂体-卵巢轴系统通过神经内分泌活动实现的.月经期,促卵泡素（FSH）缓慢上升,新卵泡开始生长发育,促黄体生成素（LH）的上升比FSH晚1～2 d,在少量LH的协同下,使卵泡分泌雌激素E2,在E2的作用下,子宫内膜发生增殖期变化,内膜增厚,宫颈黏液分泌量也增加,黏液中的氯化钠成分不断提高,吸收水分增加,黏液变稀薄而透明,有利于精子穿透,并提高精子的能量,延长精子滞留时间.随着卵泡发育成熟,E2量逐渐增加,在卵泡后半期继续上升至LH峰前1～2 d达高峰,为排卵做准备,此时,宫口开张,宫颈黏液最为稀薄,量最多,拉丝延长最有利于精子穿透.E2高峰出现反映卵泡发育成熟.对下丘脑产生正反馈作用,使中枢神经系统释放GnRH,作用于垂体,释放大量LH,出现峰值,FSH分泌亦增加,出现低峰,大量的LH分泌及FSH升高是成熟卵泡排卵的启动信号.排卵后黄体开始形成,E2下降,黄体分泌孕激素及雌激素,E2出现第二个高峰,子宫内膜继续增厚,呈分泌期变化,有利于受精卵着床发育.
雌激素通常主要由卵巢、其次为胎盘及肾上腺皮质分泌,临床上多用雌二醇（E2）,其作用强,吸收快,但效果短暂,酯化后可延长作用时间.皮贴雌激素为半合成水化雌激素,由卵巢雌激素衍生而来,吸收快,应用4～8 h后即可达到血药峰值,作用持久可达7 d,取后药效明显减退,24 h恢复用药前浓度,无肝脏首过效应,不经过肝脏代谢,不损害肝功能,使用方便,不良反应小,在生殖医学及激素替代治疗中起着良好的作用,促进生长发育,促进子宫内膜增殖.对丘脑下部及垂体的作用,能起正负反馈作用,小剂量连续应用起兴奋作用,使分泌促性腺素,增进卵巢功能恢复；大剂量则抑制卵泡发育及排卵,但卵巢中如有即将成熟的卵泡,在月经中期使用次大剂量雌激素,可能兴奋丘脑下部“周期中枢”使LH出现高峰,诱发排卵,大多数生育年龄妇女,其卵泡发育产生的E2,足以使CM分泌,EM增厚利于,少数卵巢功能欠佳患者,需用外源性雌激素或超促排卵才能.
3.2 皮贴雌激素在HRT与生殖医学中的应用不同之处
HRT是为女性因卵巢功能衰退,性激素不足所影响的健康问题而采用的临床医疗措施[1],使用后常可使其血清FSH下降.其体内雌激素则完全靠外源性供给,循环中E2保持在稳定水平.而在生殖医学中在正常卵巢生理功能的条件下,通过皮贴雌激素使E2增加,产生E2及LH峰值,产生排卵.其FSH略有增加,而E2则有明显升高.即具有外源性补充,更有其本身卵巢的产生.皮贴雌激素通过皮肤进入血液循环,没有经过肝脏代谢,活性成份经贴剂释放,血清水平在一个比口服的药剂量小的条件下保持恒定,除少数个别处有皮疹瘙痒外,均无异常反应[4-6].
3.3 皮贴雌激素的适用范围
①PCT检查前,为促进宫颈黏液增加,提前2～3 d使用,有明显改善黏液量的作用,使宫颈黏液量增多变稀薄,有利于精子穿透.本研究有20例仅通过PCT试验就怀孕了.②配合治疗：应用的患者往往因其抗雌激素特性使宫颈黏液减少变黏稠,子宫内膜较薄不利于,应用皮贴雌激素,可改善其宫颈黏液及子宫内膜情况.③黄体功能不全：卵巢功能不足,EM较薄,应用雌激素刺激促性腺素分泌,促进卵巢功能恢复,可配合使用,使EM增厚,有利于孕卵着床,增加机会.④用药物超促排卵（SO）：对卵泡生长缓慢者,同时应用皮贴雌激素,可使其卵泡生长加快,有利于排卵.⑤不孕症治疗中雌激素的应用：原则上雌激素应在卵泡期应用. 4 结语
根据本研究对449例不孕症患者诊治中应用皮贴雌激素的初步观察,笔者认为皮贴雌激素对于改善宫颈黏液性状、促进子宫内膜增殖、促使卵泡发育及排卵方面是有价值的,其临床应用的重要性尚需对更多患者的观察及更大数据的积累.在应用HMG治疗不孕症中,同时应用皮贴雌激素,有利于宫颈黏液的改善,促使子宫内膜生长,单用HMG卵泡发育效果不理想的,同一周期或下一周期同时应用皮贴雌激素,促使卵泡发育成熟,减少HMG卵泡发育用量,增加妊娠率.总之,皮贴雌激素在生殖医学中的应用还在不断地探索中.
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（收稿日期：2012-03-05）